Trombociti, koji su dizajnirani da se izbore sa iznenadnim gubitkom krvi, nazivaju se trombocitima. Akumuliraju se na mjestima oštećenja bilo koje posude i začepljuju ih posebnim čepom.
Izgled ploča
Pod mikroskopom možete vidjeti strukturu trombocita. Izgledaju kao diskovi, čiji se promjer kreće od 2 do 5 mikrona. Zapremina svakog od njih je oko 5-10 mikrona 3 .
Po svojoj strukturi, trombociti su složen kompleks. Predstavljen je sistemom mikrotubula, membrana, organela i mikrofilamenata. Moderne tehnologije omogućilo je da se spljoštena ploča preseče na dva dela i da se u njoj izdvoji nekoliko zona. Tako su mogli da odrede strukturne karakteristike trombocita. Svaka ploča se sastoji od nekoliko slojeva: periferna zona, sol-gel, intracelularne organele. Svaki od njih ima svoje funkcije i svrhu.
vanjski sloj
Periferna zona se sastoji od troslojne membrane. Struktura trombocita je takva da se na njihovoj vanjskoj strani nalazi sloj koji sadrži faktore plazme odgovorne za posebne receptore i enzime. Njegova debljina ne prelazi 50 nm. Receptori ovog sloja trombocita su odgovorni za aktivaciju ovih ćelija i njihovu sposobnost da se prianjaju (pričvršćuju za subendotel) i agregiraju (sposobnost međusobnog povezivanja).
Membrana sadrži i poseban fosfolipidni faktor 3 ili tzv. matriks. Ovaj dio je odgovoran za stvaranje aktivnih kompleksa koagulacije zajedno sa faktorima plazme odgovornim za zgrušavanje krvi.
Osim toga, sadrži važnu komponentu fosfolipaze A. Ona je ta koja formira naznačenu kiselinu neophodnu za sintezu prostaglandina. Oni su, pak, dizajnirani da formiraju tromboksan A 2, koji je neophodan za snažno agregaciju trombocita.
Glikoproteini
Struktura trombocita nije ograničena na prisustvo vanjske membrane. Njegov lipidni dvosloj sadrži glikoproteine. Dizajnirani su da vežu trombocite.
Dakle, glikoprotein I je receptor koji je odgovoran za vezivanje ovih krvnih zrnaca za kolagen subendotela. Osigurava prianjanje ploča, njihovo širenje i vezivanje za drugi protein - fibronektin.
Glikoprotein II je namijenjen za sve vrste agregacije trombocita. Osigurava vezivanje fibrinogena na ovim krvnim stanicama. Zahvaljujući tome proces agregacije i redukcije (povlačenja) ugruška se nastavlja nesmetano.
Ali glikoprotein V je dizajniran da održava vezu trombocita. Hidrolizuje se trombinom.
Ako se sadržaj različitih glikoproteina u navedenom sloju membrane trombocita smanji, to uzrokuje pojačano krvarenje.
Sol-gel
Duž drugog sloja trombocita, koji se nalazi ispod membrane, nalazi se prsten mikrotubula. Struktura trombocita u ljudskoj krvi je takva da su ti tubuli njihov kontraktilni aparat. Dakle, kada se ove ploče stimulišu, prsten se skuplja i pomera granule u centar ćelija. Kao rezultat toga, oni se smanjuju. Sve to uzrokuje izlučivanje njihovog sadržaja prema van. To je moguće zahvaljujući posebnom sistemu otvorenih tubula. Ovaj proces se naziva "centralizacija granula".
Kada se prsten mikrotubula skupi, on takođe postaje moguća edukacija pseudopodije, što samo pogoduje povećanju sposobnosti agregacije.
intracelularne organele
Treći sloj sadrži granule glikogena, mitohondrije, α-granule, gusta tijela. Ovo je takozvana zona organela.
Gusta tijela sadrže ATP, ADP, serotonin, kalcijum, adrenalin i norepinefrin. Svi su oni neophodni za rad trombocita. Struktura i funkcije ovih stanica osiguravaju adheziju, tako da se ADP proizvodi kada se trombociti vežu za zidove krvnih žila, a također je odgovoran za osiguravanje da se te ploče iz krvotoka i dalje vezuju za one koje su se već zalijepile. Kalcijum reguliše intenzitet adhezije. Serotonin proizvode trombociti kada se granule oslobode. On je taj koji pruža na mjestu rupture njihovog lumena.
Alfa granule koje se nalaze u zoni organele doprinose stvaranju agregata trombocita. Oni su odgovorni za stimulaciju rasta glatkih mišića, obnavljanje zidova krvnih sudova, glatkih mišića.
Proces formiranja ćelija
Da bismo razumjeli kakva je struktura ljudskih trombocita, potrebno je razumjeti odakle dolaze i kako se formiraju. Proces njihovog pojavljivanja koncentrisan je u Podijeljen je u nekoliko faza. Prvo se formira megakariocitna jedinica koja formira kolonije. U nekoliko faza, on se transformiše u megakarioblast, promegakariocit i na kraju u trombocit.
Svakog dana ljudsko tijelo proizvede oko 66.000 ovih ćelija po 1 µl krvi. Kod odrasle osobe serum bi trebao sadržavati od 150 do 375, a kod djeteta od 150 do 250 x 10 9/l trombocita. Istovremeno, 70% ih cirkuliše kroz tijelo, a 30% se akumulira u slezeni. Ako je potrebno, to oslobađa trombocite.
Glavne funkcije
Da bismo razumjeli zašto su trombociti potrebni tijelu, nije dovoljno razumjeti koje su strukturne karakteristike ljudskih trombocita. Namijenjeni su prvenstveno za formiranje primarnog čepa, koji bi trebao zatvoriti oštećenu posudu. Osim toga, trombociti obezbjeđuju svoju površinu kako bi se ubrzale reakcije zgrušavanja plazme.
Osim toga, utvrđeno je da su potrebne za regeneraciju i zacjeljivanje različitih oštećenih tkiva. Trombociti proizvode faktore rasta koji su dizajnirani da stimulišu razvoj i diobu svih oštećenih stanica.
Važno je napomenuti da se mogu brzo i nepovratno promijeniti u novo stanje. Podsticaj za njihovu aktivaciju može biti svaka promjena u okolini, uključujući i jednostavan mehanički stres.
Karakteristike trombocita
Ove krvne ćelije ne žive dugo. U prosjeku, trajanje njihovog postojanja je od 6,9 do 9,9 dana. Nakon isteka navedenog perioda, oni se uništavaju. U osnovi, ovaj proces se odvija u koštanoj srži, ali se u manjoj mjeri javlja i u slezeni i jetri.
Specijalisti razlikuju pet različitih tipova trombocita: mlade, zrele, stare, oblike iritacije i degenerativne. Normalno, tijelo bi trebalo da ima više od 90% zrelih ćelija. Samo u ovom slučaju, struktura trombocita će biti optimalna i moći će u potpunosti obavljati sve svoje funkcije.
Važno je razumjeti da smanjenje koncentracije ovih uzrokuje krvarenje koje je teško zaustaviti. A povećanje njihovog broja uzrok je razvoja tromboze - pojave krvnih ugrušaka. Mogu začepiti krvne žile u različitim organima tijela ili ih potpuno blokirati.
U većini slučajeva, uz različite probleme, struktura trombocita se ne mijenja. Sve bolesti su povezane s promjenom njihove koncentracije u cirkulacijskom sistemu. Smanjenje njihovog broja naziva se trombocitopenija. Ako se njihova koncentracija poveća, onda govorimo o trombocitozi. Ako je aktivnost ovih ćelija poremećena, dijagnostikuje se trombastenija.
Trombocitopatije mogu biti nasljedne (primarne) i simptomatske (sekundarne).
Primarna disfunkcija trombocita, koja uzrokuje razvoj hemoragijske dijateze, temelji se na sljedećem: glavni patogenetski faktori:
o defekti površinske membrane povezani s odsustvom ili blokadom receptora na membrani trombocita koji stupaju u interakciju sa stimulatorima (agonistima) njihove adhezije i agregacije (Glantzmannova trombastenija, autosomno recesivni nedostatak GP IIβ/IIIα, Bernard-Soulier recesivni trombocit nedostatak GP Iβ, u kombinaciji s povećanjem veličine trombocita);
o kršenje degranulacije (reakcije oslobađanja) trombocita;
o nedostatak stimulatora agregacije u granulama trombocita:
o bolesti odsustva gustih granula (X-vezani Wiskott-Aldrich sindrom, autosomno recesivni Hermansky-Pudlak, Chediak-Higashi sindromi povezani sa nedostatkom ADP, ATP, Ca 2+, itd.);
o bolesti odsustva α-granula (sindrom „sivih“ trombocita povezan sa nedostatkom fibrinogena, trombocitnog faktora 4, faktora rasta itd.);
o nedostatak, smanjena aktivnost i strukturna anomalija (kršenje multidimenzionalnosti) von Willebrandovog faktora. Primjer je von Willebrandova bolest, obično naslijeđena autosomno dominantno, koju karakterizira poremećena adhezija trombocita i agregacija ristomicina.
Primarni poremećaji agregacije trombocita takođe mogu biti posredovani blokadom stvaranja cikličnih prostaglandina i TxA 2, mobilizacijom jona kalcijuma iz tubularnog sistema trombocita.
Stečene trombocitopatije uključuju tumorske procese, uključujući leukemiju, DIC, bolesti jetre i bubrega, nedostatak vitamina B 12 i C, izloženost jonizujućem zračenju, itd. .) blokiraju stvaranje moćnih stimulatora cikličke agregacije prostaglandina u trombocitima, posebno TxA 2, drugi blokiraju IIβ/IIIα receptore (tienopiridini, itd.), treći ometaju transport jona kalcija u trombocite ili stimuliraju stvaranje cAMP.
Mehanizam vaskularno-trombocitne hemostaze
Aktivacija vaskularno-trombocitne (primarne) hemostaze dovodi do potpunog zaustavljanja krvarenja iz kapilara i venula i privremenog zaustavljanja krvarenja iz vena, arteriola i arterija formiranjem primarnog hemostatskog čepa, na osnovu kojeg se aktivira sekundarni (koagulacijski) ) hemostaza, nastaje tromb.
Faze vaskularno-trombocitne hemostaze:
Povreda endotela i primarni vazospazam.
Mikrožile reagiraju na oštećenje kratkotrajnim grčem, zbog čega se krvarenje iz njih ne javlja u prvih 20-30 s. Ova vazokonstrikcija se utvrđuje kapilaroskopski kada se ubrizgava u ležište nokta i bilježi se početnim kašnjenjem u pojavi prve kapi krvi kada se koža probuši skarifikatorom za kožu. Uzrokuje ga refleksni vazospazam zbog kontrakcije glatkih mišićnih ćelija vaskularnog zida i podržan je vazospastičkim agensima koje luče endotel i trombociti - serotonin, TxA 2, norepinefrin itd.
Oštećenje endotela je praćeno smanjenjem tromborezistencije vaskularnog zida i izlaganjem subendotela, koji sadrži kolagen i eksprimira adhezivne proteine - von Willebrand faktor, fibronektin, trombospondin.
2. Adhezija trombocita na mjesto deendotelizacije.
Izvodi se u prvim sekundama nakon oštećenja endotela pomoću sila elektrostatičke privlačnosti kao rezultat smanjenja veličine površinskog negativnog naboja vaskularnog zida u slučaju kršenja njegovog integriteta, kao i receptora trombocita. za kolagen (GP Ia/Pa), nakon čega slijedi stabilizacija rezultirajuće veze adhezijskim proteinima - von Willebrand faktor, fibronektin i trombospondin, koji formiraju "mostove" između svojih komplementarnih trombocitnih GP i kolagena.
Aktivacija trombocita i sekundarni vazospazam.
Aktivaciju izaziva trombin, koji nastaje iz protrombina pod uticajem tkivnog tromboplastina, PAF, ADP (oslobađa se istovremeno sa tromboplastinom kada je vaskularni zid oštećen), Ca 2+, adrenalina. Aktivacija trombocita je složen metabolički proces povezan s kemijskom modifikacijom trombocitnih membrana i indukcijom enzima glikoziltransferaze u njima, koji stupa u interakciju sa specifičnim receptorom na molekulu kolagena i na taj način osigurava „slijetanje“ trombocita na subendotel. Uz glikoziltransferazu, aktiviraju se i drugi membranski vezani enzimi, posebno fosfolipaza. A 2 , sa najvećim afinitetom za fosfatidiletanolamin. Hidroliza potonjeg izaziva niz reakcija, uključujući oslobađanje arahidonske kiseline i kasnije stvaranje kratkotrajnih prostaglandina (PGG 2, PGH 2) iz nje pod djelovanjem enzima ciklooksigenaze, koji se transformiraju pod utjecajem enzim tromboksan sintetaze u jedan od najmoćnijih induktora agregacije trombocita i vazokonstriktora - TxA 2.
Prostaglandini doprinose akumulaciji cAMP u trombocitima, regulišu fosforilaciju i aktivaciju proteina kalmodulina, koji transportuje Ca 2+ jone iz gustog tubularnog sistema trombocita (ekvivalentnog sarkoplazmatskom retikulumu mišića) u citoplazmu. Kao rezultat toga, aktiviraju se kontraktilni proteini kompleksa aktomiozina, što je praćeno kontrakcijom mikrofilamenata trombocita s formiranjem pseudopodija. Ovo dodatno poboljšava adheziju trombocita na oštećeni endotel. Uz to, zbog kontrakcije mikrotubula izazvane Ca 2+, granule trombocita se „povlače“ na plazma membranu, membrana deponiranih granula se spaja sa stijenkom membranski vezanih tubula, kroz koje se granule prazne. Reakcija oslobađanja komponenti granula odvija se u dvije faze: prvu fazu karakterizira oslobađanje sadržaja gustih granula, drugu - α-granule.
TxA 2 i vazoaktivne supstance koje se oslobađaju iz gustih granula trombocita uzrokuju sekundarni vazospazam.
agregacija trombocita.
TxA 2 i ADP, serotonin, β-tromboglobulin, trombocitni faktor 4, fibrinogen i druge komponente gustih granula i α-granula koje se oslobađaju tokom degranulacije trombocita uzrokuju prianjanje trombocita jedni za druge i za kolagen. Osim toga, pojava PAF-a u krvotoku (prilikom razaranja endoteliocita) i komponenti trombocitnih granula dovodi do aktivacije intaktnih trombocita, njihovog međusobnog agregiranja i sa površinom trombocita prilijepljenom za endotel.
Agregacija trombocita se ne razvija u odsustvu ekstracelularnog Ca 2+, fibrinogena (uzrokuje ireverzibilnu agregaciju trombocita) i proteina, čija priroda još nije razjašnjena. Potonje, posebno, nema u krvnoj plazmi pacijenata s Glanzmanovom trombastenijom.
Formiranje hemostatskog čepa.
Kao rezultat agregacije trombocita, formira se primarni (privremeni) hemostatski čep koji zatvara defekt žile. Za razliku od krvnog ugruška, agregat trombocita ne sadrži fibrinske filamente. Nakon toga, faktori koagulacije plazme se adsorbiraju na površini agregata iz trombocita i pokreće se „unutarnja kaskada“ koagulacione hemostaze, koja kulminira gubitkom stabiliziranih fibrinskih niti i stvaranjem krvnog ugruška (tromba) na bazi trombocitnog čepa. . Sa smanjenjem trombastenina (od grč. stenoo- zategnuti, stisnuti) trombocitni tromb se zgusne (povlačenje tromba). Ovo je također olakšano smanjenjem fibrinolitičke aktivnosti krvi odgovorne za lizu fibrinskih ugrušaka.
Uz „unutarnju kaskadu“, u proces tromboze je uključena i „vanjska kaskada“ zgrušavanja krvi povezana s oslobađanjem tkivnog tromboplastina. Osim toga, trombociti mogu nezavisno (u odsustvu kontaktnih faktora) pokrenuti zgrušavanje krvi interakcijom s faktorom Va koji je izložen na njihovoj površini s faktorom Xa plazme, koji katalizira konverziju protrombina u trombin.
Klasična shema zgrušavanja krvi prema Moravitsu (1905.)
Shema interakcije faktori koagulacije
© Korišćenje materijala sajta samo u dogovoru sa administracijom.
Trombociti (PLT) - trombociti (Bizzocerovi plakovi), fragmenti megakariocita, igraju važnu ulogu u ljudskom tijelu. Lagano aktivirani čak i u normalnim uvjetima, uvijek jure u područje oštećenja žile kako bi zaustavili krvarenje zajedno sa endotelom formiranjem. Trombociti provode mikrocirkulatornu (primarnu, vaskularno-trombocitnu) hemostazu, koja se javlja u malim žilama. Reakcija koagulacije krvi u velikim žilama ostvaruje se mehanizmom sekundarne hemostaze, koji se naziva i makrocirkulacija ili hemokoagulacija.
formiranje trombocita
Gdje je zlatna sredina?
Kao i drugi formirani elementi, trombociti mogu imati tendenciju i smanjivanja i povećanja, što je često patologija, jer norma ovih ćelija u krvi je 200-400 * 10 9 / l i zavisi od fiziološkog stanja organizma. Njihov broj varira u zavisnosti od doba dana i sezone. Poznato je da noću i u proljeće broj trombocita opada. Nivo trombocita kod žena je niži (180-320 x 10 9/l), a tokom menstruacije njihov broj može da se smanji i do 50%. Međutim, u ovom slučaju trombociti su fiziološki sniženi kao zaštitna reakcija (prevencija tromboze kod žena), pa ovo stanje ne zahtijeva liječenje.
Broj trombocita u krvi je nešto manji tokom trudnoće, ali ako njihov nivo padne ispod 140 x 10 9 /l, mjere se moraju odmah preduzeti jer se povećava rizik od krvarenja tokom porođaja.
Posebni događaji se također provode kada Bolesti koje uzrokuju niske trombocite su:
- Kršenje hematopoeze u koštanoj srži;
- bolest jetre;
Povećanje trombocita može biti i fiziološko, na primjer, nakon boravka u visokoplaninskom području ili tokom teškog fizičkog rada. Ali kada su trombociti povišeni u krvi zbog patoloških stanja, tada se povećava rizik, a jer su trombociti odgovorni za zgrušavanje krvi, njihov višak će dovesti do pojačane tromboze.
Kod djece nakon godinu dana, nivo crvenih krvnih zrnaca se ne razlikuje od onih kod odraslih. . Do godinu dana broj trombocita u krvi je nešto manji i iznosi 150-350 x 10 9 / l. Norma kod novorođenčadi počinje na nivou od 100 x 10 9 / l.
Međutim, treba imati na umu da kada su trombociti u krvi djeteta povišeni, to će biti alarmantan faktor iu takvim slučajevima može se pretpostaviti sljedeća patologija:
Jednom riječju, ovo će biti povod da se obavezno konsultujete sa doktorom, ali prvo ćete morati ponovo da uradite analizu krvi da biste isključili grešku.
Trombociti u općem testu krvi
Iako moderna klinička laboratorijska dijagnostika koristi stare provjerene metode bojenja i brojanja trombocita na staklu, pribjegava i proučavanju trombocitne populacije pomoću hematološkog analizatora čije su mogućnosti znatno šire.
Hematološki analizator vam omogućava da odredite koje ne samo da mjeri, već i prikazuje u obliku histograma, sa starim elementima na njegovoj lijevoj strani, a mladima na desnoj. Veličina ćelija omogućava procjenu funkcionalne aktivnosti trombocita, a što su starije, to je njihova veličina i aktivnost manja.
a - normalni trombociti b - trombociti različitog volumena (izražena anizocitoza) c - veliki makrotrombociti
Uočeno je povećanje MPV-a kod anemije nakon krvarenja, makrocitne trombodistrofije Bernard-Soulier-a i druga patološka stanja. Do smanjenja ovog pokazatelja dolazi u sljedećim slučajevima:
- trudnoća;
- anemija zbog nedostatka gvožđa;
- upala;
- tumori;
- infarkt miokarda;
- kolagenoze;
- bolesti štitne žlijezde;
- Bolesti bubrega i jetre;
- Poremećaji u sistemu koagulacije krvi;
- Krvne bolesti.
Još jedan pokazatelj kvaliteta trombocita je relativno, što ukazuje na stepen promene veličine trombocita (anizocitoza), drugim riječima, to je pokazatelj heterogenosti ćelija.
Njegova odstupanja ukazuju na patologiju kao što su:
- anemija;
- Upalni proces;
- Infestacija crvima;
- Maligne neoplazme.
Sposobnost trombocita da se zalijepe za površinu koja im je strana (kolagen, zasićene masne kiseline, koje čine osnovu aterosklerotskog plaka) naziva se adhezija, a sposobnost lijepljenja jedna za drugu i stvaranje konglomerata naziva se agregacija. Ova dva koncepta su neraskidivo povezana.
Agregacija trombocita sastavni je dio tako važnog procesa kao što je tromboza, koja je glavna zaštita od krvarenja u slučaju oštećenja vaskularnog zida. Međutim, sklonost ka napredno obrazovanje krvni ugrušci (ili druga patologija) mogu dovesti do nekontrolirane agregacije trombocita i biti praćeni patološkim stvaranjem tromba.
Krv se zgrušava pri kontaktu sa bilo kojom stranom površinom, jer je samo vaskularni endotel njegovo prirodno okruženje, u kojem ostaje tečno stanje. Ali čim se krvna žila ošteti, okolina se odmah ispostavi da je vanzemaljska i trombociti počinju juriti na mjesto nesreće, gdje se samoaktiviraju kako bi formirali krvni ugrušak i "zakrpali" rupu. To je mehanizam primarne hemostaze i provodi se u slučaju ozljede malog suda (do 200 µl). Kao rezultat, formira se primarni bijeli tromb.
Kada je velika žila oštećena, spontano se aktivira kontaktni faktor (XII), koji počinje da stupa u interakciju sa faktorom XI i kao enzim ga aktivira. Nakon toga slijedi kaskada reakcija i enzimskih transformacija, gdje faktori koagulacije počinju da se međusobno aktiviraju, odnosno dolazi do svojevrsne lančane reakcije, uslijed koje se faktori koncentrišu na mjestu oštećenja. Tamo, zajedno sa drugim kofaktorima (V i visokomolekularnim kininogenom), dolazi i faktor zgrušavanja krvi VIII (antihemofilni globulin), koji sam po sebi nije enzim, ali kao pomoćni protein aktivno učestvuje u procesu koagulacije.
Interakcija između faktora IX i X odvija se na površini aktiviranih trombocita, koji su već bili u kontaktu sa oštećenom žilom i na njihovoj membrani su se pojavili posebni receptori. Aktivni faktor X se pretvara u trombin, a u ovom trenutku faktor II se takođe vezuje za površinu trombocita. Tu je i pomoćni protein - faktor VIII.
Proces zgrušavanja krvi može započeti oštećenjem površine endotela (vaskularnog zida), zatim se pokreće unutarnji mehanizam stvaranja protrombinaze. Zgrušavanje se može pokrenuti i kontaktom krvi sa tkivnim tromboplastinom, koji je skriven u ćeliji tkiva ako je membrana netaknuta. Ali izlazi kada je krvni sud oštećen (vanjski mehanizam za stvaranje protrombinaze). Pokretanje ovog ili onog mehanizma objašnjava činjenicu da je vrijeme zgrušavanja uzorka kapilarne krvi (vanjska ruta) 2-3 puta kraće od vremena zgrušavanja uzoraka venske krvi (interna ruta).
Za određivanje vremena potrebnog za zgrušavanje krvi koriste se laboratorijski testovi zasnovani na ovim mehanizmima. Lee-White studija koagulacije se provodi uzimanjem krvi u dvije epruvete iz vene, dok se stvaranje protrombinaze duž vanjskog puta proučava prema Sukharevu (krv iz prsta). Ovaj test zgrušavanja krvi je prilično jednostavan za izvođenje. Osim toga, ne zahtijeva posebnu pripremu (uzima se na prazan želudac) i dosta vremena za proizvodnju, jer se kapilarna krv (kao što je gore navedeno) zgrušava 2-3 puta brže od venske krvi. Norma vremena zgrušavanja krvi prema Sukharevu je od 2 do 5 minuta. Ako se skrati vrijeme stvaranja ugruška, dolazi do ubrzanog stvaranja protrombinaze u tijelu. To se dešava u sljedećim slučajevima:
- Nakon masivnog, na koji koagulacijski sistem reaguje;
- DIC-sindrom u stadijumu 1;
- Negativan utjecaj oralnih kontraceptiva.
Odgođeno formiranje protrombinaze će se izraziti produžavanjem vremena formiranja ugruška i posmatraće se pod određenim uslovima:
- Duboki nedostatak faktora I, VIII, IX, XII;
- nasljedna koagulopatija;
- oštećenje jetre;
- Liječenje antikoagulansima (heparin).
Kako podići nivo trombocita?
Kada su trombociti niski u krvi, neki ljudi pokušavaju da ih sami podignu uz pomoć alternativne medicine, koristeći hranu koja povećava broj trombocita u krvi i ljekovito bilje.
Treba napomenuti da se dijeta za povećanje trombocita može smatrati zaista kraljevskom:
- Kaša od heljde;
- Crveno meso, pečeno u bilo kojoj varijanti;
- Sve vrste ribe;
- Jaja i sir;
- Jetra (po mogućnosti goveđa);
- Bogate mesne juhe, kobasice i paštete;
- Salata od koprive, kupusa, cvekle, šargarepe, paprike začinjena susamovim uljem;
- Sve vrste zelenila (kopar, celer, peršun, spanać);
- Bobice rowan, banane, šipak, sok od šipka, zelene jabuke, orasi.
Kažu da se trombociti mogu povećati narodnim lijekovima ako na prazan želudac (tri puta dnevno) pojedete 1 žlicu susamovog ulja ili popijete svježi sok od koprive (50 ml) sa istom količinom mlijeka. Ali sve je to vjerovatno moguće ako se trombociti malo smanje i razjasni razlog pada njihovog nivoa. Ili kao pomoćne mjere u glavnom tretmanu, koji se provodi u stacionarni uslovi a sastoji se od transfuzije donorske tromba mase, posebno pripremljene za određenog pacijenta.
Liječenje je povezano s određenim poteškoćama, jer trombociti ne žive dugo, pa se koncentrat trombocita čuva ne više od 3 dana u posebnim „gramofonima“ (ćelije se moraju stalno miješati tokom skladištenja). Osim toga, za kvalitativno povećanje trombocita, oni se moraju ukorijeniti u tijelu novog vlasnika, stoga se prije transfuzije vrši individualna selekcija prema HLA leukocitnom sistemu (analiza je skupa i naporna).
Smanjite broj trombocita
Snižavanje trombocita je lakše nego podizanje. Preparati koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu (aspirin) doprinose razrjeđivanju krvi i na taj način smanjuju nivo trombocita. Također, u slične svrhe se koriste i oni koje prepisuje ljekar, a ne komšija na podestu.
Sam pacijent može pomoći doktoru samo odbijanjem loše navike(pušenje, alkohol) jesti hranu bogatu jodom (morski plodovi) i koja sadrži askorbinsku, limunsku, jabučnu kiselinu. To su grožđe, jabuke, brusnice, brusnice, borovnice, agrumi.
Narodni recepti za snižavanje nivoa trombocita preporučuju tinkturu belog luka, prah korena đumbira koji se kuva kao čaj (1 kašika praha na šolju ključale vode) i kakao bez šećera ujutro na prazan stomak.
Sve je to, naravno, dobro, ali treba imati na umu da se sve aktivnosti trebaju provoditi pod nadzorom liječnika, jer krvni elementi poput trombocita nisu baš podložni metodama tradicionalne medicine.
Video: šta kažu krvni testovi?
Sistem hemostaze predstavljaju tri glavne komponente - vaskularni zid, formirani elementi, uglavnom trombociti, i proteini plazme. Sve ove komponente uključene su u dvije glavne funkcije sistema hemostaze. Prvi od njih je održavanje krvi u tečnom stanju. To osigurava rezistencija na endotelnu trombozu, koja igra ulogu barijere između cirkulirajuće krvi i subendotelnih struktura, cirkulacije u krvotoku pretežno neaktivnih oblika trombocita i faktora zgrušavanja krvi, kao i prirodnih antikoagulansa i komponenti fibrinolitičkog sistema. Druga, ne manje važna funkcija sistema hemostaze je zaštita tijela od krvarenja kada je oštećen integritet vaskularnog zida. Ova funkcija također uključuje sve komponente koje čine sistem hemostaze. Zbog složene neurohumoralne reakcije, u hemostatskom sistemu jasno funkcionišu mehanizmi pozitivne i negativne povratne sprege, koji stvaraju uslove za samoograničavanje procesa, usled čega dolazi do lokalne aktivacije hemostatskih mehanizama, na primer, na mestu hemostata. povreda žila kod zdrave osobe, ne prelazi u opću koagulaciju krvi.
Ritam vaskularnog zida u hemostazi
Već djelić sekunde nakon ozljede dolazi do vaskularne kontrakcije u zoni ozljede: u početku zbog refleksa aksona, kasnije se neurohumoralna spastična reakcija održava približno 2 sata aktivnim endotelnim supstancama (endotelin-1, angiotenzin i aktiviranje trombocita). faktor - PAF), kao i trombocitni agensi (serotonin, adrenalin, tromboksan A2, PAF).
Sa kontrakcijom žile, veličina defekta se donekle smanjuje. Osim toga, kolaterali se šire u obližnjim područjima, a krvni tlak u oštećenom području se smanjuje. Ove vaskularne reakcije donekle smanjuju intenzitet gubitka krvi. Međutim, učešće vaskularnog zida u sprovođenju hemostaze nije ograničeno na jednostavnu kontrakciju, kao što se ranije pretpostavljalo, već je određeno interakcijom sa svim komponentama složenog hemostatskog mehanizma. Dakle, oštećenje endotela vaskularnog zida je praćeno izlaganjem tkivnog faktora krvi, što pokreće aktivaciju koagulacije krvi. Osim toga, endotelne stanice sintetiziraju i luče tkivni aktivator plazminogena (t-PA), koji je od velike važnosti za aktiviranje fibrinolize i prevenciju tromboze. Endotelne ćelije takođe imaju značajan uticaj na funkcije trombocita. Oni sintetiziraju i neprestano luče u plazmu von Willebrand faktor, neophodan za adheziju i agregaciju trombocita, a proizvode i prostaciklin i dušikov oksid, prirodne inhibitore agregacije trombocita.
Jednom riječju, učešće vaskularnog zida u reakcijama sistema hemostaze je višestruko. Ovo treba uzeti u obzir prilikom proučavanja patogeneze bolesti uzrokovanih vaskularnim poremećajima.
Uloga trombocita u hemostazi
Intaktni trombociti su složeno organizirani i metabolički aktivni fragmenti megakariocita koštane srži bez nuklearne energije. Kruže u krvi kao diskociti sa gotovo glatkom površinom u prosjeku 10 dana. Njihov sadržaj u krvi odrasle osobe je 150-400x109 / l, veličina je 1x3 mikrona. U intaktnom stanju, trombociti ne stupaju u interakciju s netaknutim endotelom vaskularnog zida i s drugim krvnim stanicama.
Trombociti imaju složenu ultrastrukturnu organizaciju, koja im osigurava multifunkcionalnu ulogu u tijelu. Njihova dvoslojna fosfolipidna membrana uključuje veliki broj proteina i glikoproteina koji obavljaju funkciju receptora, što omogućava stanicama da osjetljivo reagiraju na promjenjive uvjete okoline, u interakciji s mnogim aktivacijskim supstancama, korpuskularnim agensima i površinskim stimulansima. Sami membranski fosfolipidi igraju bitnu ulogu u koagulacijskoj aktivnosti trombocita nakon njihove stimulacije. Stimulirani trombociti se zaokružuju (sferociti), formiraju značajan broj procesa (filopodije), koji olakšavaju njihov međusobni kontakt tokom narednih reakcija.
Trombociti sadrže dva različita sistema unutarćelijske membrane: otvoreni tubularni i gusti tubularni. Prvi je invaginacija plazma membrane (plazmalema), koja povećava površinu ćelije, a služi kao transportni sistem za izlučivanje sadržaja skladišnih granula ili ulazak određenih supstanci u ćeliju (npr. na primjer, serotonin). Gusti tubularni sistem sličan je endoplazmatskom retikulumu drugih ćelija. U njoj se pohranjuju Ca2+ joni i formiraju prostaglandini.U citoplazmi trombocita nalazi se značajna količina polimerizovanih i nepolimerizovanih proteina vezanih za njihov kontraktilni sistem (ovi proteini se nazivaju i proteini citoskeleta). Njihova aktivacija i preraspodjela u stimuliranoj ćeliji osigurava njene najvažnije konačne funkcionalne reakcije: izlučivanje sadržaja skladišnih granula, konsolidaciju agregata trombocita i povlačenje fibrinskog ugruška. Sadrži i većinu subcelularnih organela: mitohondrije, peroksizome, granule glikogena.
Velika važnost za obavljanje funkcije trombocita imaju skladišne granule: α-granule, δ-granule (ili gusta tijela) i γ-granule (lizozomske granule). Kada se trombociti aktiviraju, mijenjaju se njihov oblik, strukturna organizacija, metaboličke i biokemijske reakcije. Sve to zajedno leži u osnovi realizacije ovih ćelija njihovih funkcionalnih reakcija, a prije svega hemostatskih.
Proučavanje slijeda razvoja hemostatskih reakcija nakon oštećenja žila malog kalibra dovelo je do izolacije tzv. primarne hemostaze, koja uključuje procese početnog ranog zaustavljanja krvarenja uslijed vaskularne kontrakcije i formiranja trombocitnog čepa. (zbog čega se naziva i vaskularno-trombocitna hemostaza) i sekundarna hemostaza, koja sve završava.procesira i konačno zaustavlja krvarenje jačanjem trombocitnog čepa nastalim fibrinskim ugruškom. Uzastopni i povezani lanac trombocitnih reakcija je općenito takozvana trombocitna hemostaza. Njegova prva faza je adhezija.
Adhezija trombocita - njihova adhezija na subendotelne strukture nakon uklanjanja (oštećenja) endotela. Zasnovan je na mehanizmima interakcije između trombocitnih receptora i subendotelnih struktura.Dalje, krvni trombociti koji kruže u području oštećenja prianjaju na već zalijepljene trombocite i jedni na druge. Ova faza hemostaze naziva se reverzibilnom ili primarnom agregacijom. Kao rezultat, formira krvopropusni, lomljivi trombocitni čep, koji ne zaustavlja krvarenje, ali smanjuje količinu gubitka krvi, a u kasnijoj fazi samo plazma prodire kroz primarni trombocitni čep. U ovoj fazi, veze između trombocita su još uvijek krhke, a neke od njih mogu se pokidati protokom krvi, ali nove ploče donesene krvlju su pričvršćene za agregat.
Sljedeća faza se naziva faza sekrecije i nepovratne agregacije. Kao rezultat reakcija ove faze, trombociti se blisko približavaju jedni drugima i čvrsto zatvaraju postojeći defekt u malim žilama - trombocitni čep postaje nepovratan i nepropustan za krv, krvarenje se zaustavlja. Time se postiže primarna (vaskularno-trombocitna) hemostaza, odnosno rano početno zaustavljanje krvarenja zbog vaskularne kontrakcije i formiranja ireverzibilnog trombocitnog čepa. Aktivacija koagulacije, koja je započela odmah nakon oštećenja stijenke žile, uz uzastopnu stimulaciju brojnih koagulacijskih proteina, dovodi do stvaranja gustog fibrinskog ugruška koji jača ireverzibilni agregat trombocita.
Kontraktilne reakcije trombocita u trombocitno-fibrinskom hemostatskom čepu dovode do njegovog povlačenja, što dodatno povećava snagu ove strukture. Kao rezultat toga, kod zdrave osobe hemostatski čep može izdržati visok krvni pritisak nakon obnavljanja cirkulacije krvi u oštećenim žilama srednje veličine, što se obično javlja nakon 2 sata.Tako se u ovoj fazi dolazi do konačne, odnosno sekundarne hemostaze. krvni pritisak, vaskularno-trombocitne reakcije obezbeđuju ne samo primarnu, već i konačnu hemostazu. Formiranje fibrina u ovom slučaju nije uslov za konačno zaustavljanje krvarenja. Kao rezultat toga, prilikom provođenja testa za primarno trajanje krvarenja, kada se izvrši dozirano standardno oštećenje malih krvnih žila (arteriola i kapilara), postaje moguće procijeniti učinkovitost samo vaskularno-trombocitnih reakcija prema vremenu krvarenja.
Neophodno je osvrnuti se na glavne biohemijske i molekularne procese koji se uočavaju tokom aktivacije trombocita i odrediti provođenje funkcionalnih reakcija trombocita. Bez razumijevanja ovoga, nemoguće je adekvatno interpretirati rezultate istraživanja u normalnim i patološkim stanjima, okarakterisati glavne mehanizme poremećaja trombocitne hemostaze u patološkim stanjima. Kao što je gore navedeno, u netaknutom stanju, trombociti ne stupaju u interakciju s netaknutim zidovima krvnih žila ili s drugim krvnim stanicama. U aktiviranom stanju - nakon kontakta sa subendotelnim strukturama i stimulativnim supstancama oštećene zone - trombociti vrlo brzo stječu sposobnost interakcije s oštećenim vaskularnim zidovima, s krvnim stanicama i međusobno. Početak prijelaza iz jednog stanja u drugo je djelovanje na specifične receptore trombocita tvari koje su egzogene za ove stanice u normalnoj cirkulaciji – tzv. agonista. Agonisti, po pravilu, ne mogu prodrijeti kroz membranu trombocita, ali su u stanju da stupe u interakciju sa specifičnim receptorima na njihovoj plazmalemi.
Sredstva za aktivaciju trombocita predstavljena su u dvije grupe:
1) nerastvorljivi adhezivni proteini subendotela, sa kojima trombociti mogu doći u kontakt nakon oštećenja endotela i dubljeg oštećenja tkiva;
2) prirodni rastvorljivi agonisti prisutni u oštećenim tkivima ili nastali tokom ćelijske stimulacije.
Prva grupa aktivnih agenasa iniciraju adheziju trombocita. Adhezija u svom mehanizmu je složen proces koji počinje kada trombociti dođu u kontakt sa površinom subendotela, koja im je strana. Kao rezultat interakcije specifičnih adhezionih receptora trombocita sa subendotelnim matričnim strukturama, trombociti se aktiviraju, mijenjaju svoj oblik i prianjaju na ove strukture. Ovo kulminira nepovratnom adhezijom ili širenjem na površini podloge. U fazi širenja, kontaktna površina i stepen molekularne interakcije trombocita sa subendotelom naglo se povećavaju, što ove ćelije i agregate trombocita čini čvrsto fiksiranim za oštećena tkiva zida krvnih sudova.
U normalnom organizmu oštećeni zid krvnog suda je bogat adhezivnim proteinima ekstracelularnog matriksa, a prvenstveno kolagenom, različite vrste koji se značajno razlikuju po svojoj reaktivnosti na trombocite. Ostali adhezivni proteini subendotela uključuju von Willebrand faktor (vW), fibronektin, vitronektin, laminin i trombospondin. Fibrinogen se takođe adsorbuje iz plazme na izložena oštećena tkiva. Interakciju sa kolagenom i drugim adhezivnim proteinima subendotela posreduje nekoliko receptora trombocitnog glikoproteina (GP): GPIa-IIa, GPVI, GPIV, GPIIb-IIIa i drugi integrini, a u slučaju veze posredovane von Willebrand faktorom, od strane GPIb-IX-V kompleksa i takođe GPIIb-IIIa. U patološkim stanjima, reaktivne površine mogu uključivati patološki izmijenjen endotelni sloj, aterosklerotične plakove, umjetne srčane zaliske i vaskularne šantove. Adhezija krvnih pločica na subendotelne strukture, prvenstveno na kolagen, razlikuje se po svom mehanizmu u zonama cirkulacije s niskom brzinom protoka (i niskim posmičnim naprezanjem) i velikom brzinom protoka krvi (i visokim posmičnim stresom).
Pri niskom smičnom naprezanju (u slučaju oštećenja zidova velikih arterija, vena), trombociti se vezuju za kolagen i fibronektin direktno preko eksprimiranih GPIa-IIa i GP VI. Pri velikom smičnom naprezanju (u slučaju oštećenja malih arterija i arteriola), adhezija trombocita na kolagen je posredovana kofaktorom adhezije visoke molekularne težine (do 20 miliona Da). U području oštećenja, ovaj kofaktor se nalazi zajedno s drugim adhezivnim proteinima u subendotelu. Plazma vWF ne može direktno stupiti u interakciju s trombocitima bez njegove prethodne aktivacije, jer ne izlaže mjesta vezivanja sa receptorima trombocita. Ali pod razmatranim uslovima oštećenja u zoni visokog krvnog smične napetosti pod uticajem hemodinamskih sila i kontakta sa subendotelom, von Willebrandov faktor iz plazme podleže konformacionim promenama, u njemu su izloženi odgovarajući domeni komunikacije - sa trombocitnim GPIb -IX-V i sa kolagenom. Kao rezultat, kombinuje se, s jedne strane, sa kolagenom, as druge strane, sa imenovanim receptorom za trombocite. U potonjem (u GPIbα), pod utjecajem visokog smičnog naprezanja ili primarnog kontakta trombocita s kolagenom, očigledno, postaju dostupna i mjesta povezanosti s vW. Tako se formira "os adhezije": kolagen - plazma vW-GPIb. Također je moguće povezati trombocite direktno sa vWF lociranim u subendotelu (u kojem su GPIb vezujuća mjesta dostupna bez dodatne aktivacije), u ovom slučaju „os adhezije“ je dvočlana: subendotelni VW-GPIb Faza reverzibilne agregacije trombocita .
Proces aktivacije trombocita, pored interakcije sa adhezivnim proteinima subendotelnog matriksa, izazivaju i svi prirodni rastvorljivi agonisti koji se pojavljuju u oštećenom području, od kojih svaki ima svoj specifični receptor ili nekoliko receptora na membrani. Rastvorljivi agonisti uključuju, na primjer, adenozin difosfat, serotonin, epinefrin, PAF, tromboksan A2 i labilne prostaglandine izvedene iz trombocita; PAF i ADP - iz aktiviranih endotelnih ćelija i oštećenih tkiva vaskularnog zida; ADP - iz eritrocita, koji prolaze kroz mikrohemolizu u području oštećenja. Agregaciju izazivaju i prve male količine najjačeg aktivatora trombocita, trombina, koji se stvara na površini subendotelnih i aktiviranih endotelnih ćelija koje eksprimiraju tkivni faktor. Rastvorljivi agonisti se vežu za svoje receptore na površini membrane trombocita, i kao rezultat, sve je uključeno u proces agregacije. više trombociti koji krvlju ulaze u oštećeno područje. Trombociti se također mogu aktivirati i agregirati kao rezultat djelovanja hemodinamskih sila pokretne krvi na njihovu membranu u zoni s velikim posmičnim naprezanjem, posebno na mjestima patološke vazokonstrikcije i u slučaju turbulentnog krvotoka.
Membranske međusobne veze i efekti na membranu uzrokuju niz prijenosa aktivacijskih signala: prije svega na GPIIb-IIIa integrin, koji posreduje agregaciju trombocita, a također kroz membranu i citoplazmu u ćeliju, uslijed čega se intracelularne tvari i strukture se stimulišu, direktno izvodeći svoje konačne reakcije. Kao rezultat prijenosa signala aktivacije membrane, razvija se dostupnost glavnog receptora za reakciju agregacije, GPIIb-IIIa, što je posljedica konformacijskih promjena u molekuli ovog kompleksa uz izlaganje mjesta vezivanja za fibrinogen i drugi adhezivni proteini. Nakon toga se fibrinogen, koji je simetričan molekul, u prisustvu Ca2+ jona vezuje za GPIIb-IIIa receptore dva obližnja trombocita. Oni doprinose međusobnom povezivanju trombocita, kao i adheziji na subendotelne strukture, koje se u ovom trenutku formiraju njihovim brojnim procesima - filopodijama. Do sudara pojedinih ploča neophodnih za realizaciju ovih veza dolazi u uslovima protoka krvi u telu ili u uzburkanoj plazmi u agregometru. neophodno stanje razvoj faze agregacije. Ovdje se manifestira obrazac sukcesivnog razvoja faza zbog činjenice da biohemijske i molekularne promjene u bilo kojoj od njih stvaraju preduvjete za razvoj sljedećih.
Faza sekrecije trombocita i sekundarne ireverzibilne agregacije. Adhezija i primarno agregacija sa formiranjem relativno malog broja malih i krhkih agregata je samo početni koraci u lancu hemostatskih reakcija trombocita, a oni sami nisu u stanju da obezbede efikasnu hemostazu. Međutim, gotovo sve promjene membrane tokom perioda adhezije i reverzibilne agregacije povezane su sa transdukcijom signala ne samo u GPIIb-IIIa, već iu ćeliju. Početak prijenosa signala preko membrane provodi se pomoću sistema takozvanih G-proteina, odnosno proteina koji vezuju gvanozin trifosfat. Postoji nekoliko međusobno povezanih puteva intracelularnog prijenosa aktivacijskih signala u trombocitu: put prostaglandin-tromboksana, put polifosfoinozitida i put tirozin kinaze. U svakom od ovih puteva, kao rezultat signalnog stimulusa, u membrani se razvija niz uzastopnih enzimskih reakcija sa formiranjem sekundarnih prenosilaca - glasnika. Istovremeno, u ćeliji se povećava nivo slobodnog citoplazmatskog Ca2+, koji je glavni bioregulator enzimskih reakcija na svim putevima za prenos aktivacionih signala i konačnih efekata.
Kako je ustanovljeno 60-ih godina prošlog veka, trombociti su sekretorne ćelije. U granulama za skladištenje sadrže aktivne tvari koje se luče, a koje osiguravaju da ove stanice obavljaju niz važnih hemostatskih i drugih zaštitnih funkcija u tijelu. Granule se razlikuju po sadržaju aktivnih supstanci pohranjenih u njima i snazi potrebnoj da se potakne oslobađanje potonjih. Sekreciju iz gustih tijela i α-granula mogu izazvati i jaki i slabi agonisti, vrši se za 1-2 minute 100%. Sekrecija iz lizosomalnih granula nastaje nakon djelovanja snažnih agonista, teče sporije – u roku od nekoliko minuta – i završava se pražnjenjem granula za samo 60%. Trombociti imaju i mehanizme za sprovođenje sekretornog procesa, odnosno puteve za prenos signala stimulacije, koji dovode do aktivacije aktomiozinskog sistema, koji se završava kontraktilnom reakcijom sa oslobađanjem (ekstruzijom) kroz kanale otvorenog tubularnog sistema. into okruženje brojni sadržaji skladišnih granula. Kontrakcija aktomiozina trombocita osigurava ne samo sam čin oslobađanja, već i konvergenciju trombocita u agregatu (tj. konsolidaciju trombocitnog čepa i povlačenje fibrinskog ugruška, što je neophodno za konačnu hemostazu).
Mehanizmi prijenosa aktivacijskih signala unutar ćelije do sistema koji provode njene konačne funkcionalne reakcije, uključujući i sekretorne, prilično su složeni i različiti za slabe i jake agoniste. Jaki agonisti uključuju trombin i kolagen u visokim dozama. Ovi agonisti su, nakon vezivanja za svoje receptore i vezanja za odgovarajuće G-proteine membrane, u stanju da aktiviraju fosfolipazu C i tako uključe polifosfoinozitidni put transdukcije signala stimulacije, koji se završava aktivacijom protein kinaze C i stvaranjem jonofora inozitol trifosfata (IP3). Obe krajnje linije ovog puta stvaraju neophodne osnovne uslove za stimulaciju kontraktilnog sistema trombocita, izazivajući, respektivno, fosforilaciju proteina ovog sistema preko PKC, a preko IP3, povećanje nivoa slobodnog citoplazmatskog Ca2+ (Cai2+).
Treba naglasiti da interakcija takozvanih slabih agonista (serotonin, epinefrin i male doze kolagena i trombina) sa receptorima membrane trombocita ne daje dovoljno jak signal za opisanu direktnu stimulaciju kontrakcije aktomiozina. Stoga, pod djelovanjem slabih agonista, potpuna efikasna aktivacija zahtijeva dodatne reakcije uz uključivanje pozitivnih povratnih informacija koje pojačavaju primarni signal nakon razvoja reverzibilne agregacije. Ove dodatne reakcije su prvenstveno povezane sa prostaglandin-tromboksanskim putem aktivacijske signalizacije. Promjene nastale u plazma membrani tokom interakcije receptora sa prirodnim slabim agonistima i naknadnim kontaktom membrana u procesu primarne agregacije dovode do aktivacije membranske fosfolipaze A2. Membranska fosfolipaza A2, zauzvrat, inducira lanac reakcija na putu prostaglandin-tromboksana, koji počinje oslobađanjem arahidonske kiseline iz membranskih fosfolipida i dovodi do stvaranja takvih aktivnih proizvoda kao što su labilni prostaglandini i posebno tromboksan A2. Potonji je kratkotrajan i vrlo snažan vazokonstriktor i endogeni agonist.
Oslobađajući se od trombocita i vezujući se za receptore plazma membrane (i ove ćelije i drugih trombocita koje donosi protok krvi), tromboksan A2, PGG2, PGH2 sprovode prvu pozitivnu povratnu spregu, tj. dodatni broj fibrinogen receptori, proširuju bazu agregacije, a također pojačavaju aktivacijski signal koji se prenosi na unutrašnje efektorske strukture ćelije. Od velikog značaja je sposobnost tromboksana A2, nakon njegove kombinacije sa receptorima plazma membrane, da stimuliše fosfolipazu C i polifosfoinozitidni put aktivacije, što kulminira fosforilacijom kontraktilnih proteina. Ovo je najvažnije, jer sam tromboksan koji se formira u ćeliji ne izaziva direktno ove reakcije.
Dakle, u završnoj fazi prijenosa aktivacijskog signala, uslijed smanjenja trombocitnog aktomiozina, izazvanog i jakim agonistima i dužeg puta slabim agonistima, odvija se niz konačnih reakcija od kojih slijede dva efekta. su najvažniji.
1. Budući da aktomiozinski filamenti prolaze kroz cijelu citoplazmu trombocita i povezani su s unutarnje strane membrane sa istim transmembranskim glikoproteinima IIb - IIIa, s kojima su spolja povezani međutrombocitni fibrinogen/fibrinski mostovi, aktomiozin se reducira u svakoj uključenoj pločici u mreži trombocita-fibrina, dovodi do smanjenja sistema u cjelini. Kao rezultat, to dovodi do zbijanja (konsolidacije) agregata trombocita i retrakcije trombocitno-fibrinskog ugruška.
2. Kontrakcija aktomiozina je takođe mehanizam za sprovođenje sekretornih reakcija. Mehanizam oslobađanja iz skladišnih granula nastaje zbog činjenice da kontrakcijom aktomiozinskih vlakana koja u različitim smjerovima vezuju citoplazmatske krajeve transmembranskih glikoproteina IIb - IIIa unutar ćelije na suprotnim stranama, dolazi do povećanja intracelularnog tlaka, kretanja granule, konvergenciju i fuziju njihovih membrana sa membranama otvorenog tubularnog sistema i plazma membranom i, konačno, oslobađanje (ekstruziju) preko ovih mesta sadržaja granula u kanale otvorenog tubularnog sistema i u okruženje. Ovo posljednje dovodi do razvoja drugog vala agregacije (zbog oslobađanja endogenih agonista) i osigurava njegovu ireverzibilnost (zbog oslobađanja adhezivnih proteina koji jačaju fibrinogene veze). Ali funkcionalne posljedice lučenja su mnogo šire, a određene su prirodom sadržaja različitih granula za skladištenje.
Iz gustih tijela (δ-granula) oslobađaju se hemostatski aktivne tvari koje su neophodne za pojačavanje vazospazma u području vaskularnog oštećenja (epinefrin, serotonin), kao i aktivaciju i agregaciju trombocita. Kao rezultat lučenja adenozin difosfata, serotonina, epinefrina i nakon njihovog povezivanja sa odgovarajućim membranskim receptorima, najvažniji drugi pozitivni Povratne informacije, koji zajedno sa prvim čini mogući razvoj sekundarna agregacija pod dejstvom slabih agonista. Ovdje treba napomenuti da se treća povratna sprega aktivacije trombocita (iako nije posljednja po važnosti) provodi kroz prve male količine najjačeg aktivatora trombocita – trombina, koji nastaje u zoni oštećenja tokom inicijativnog djelovanja tkiva. faktor stimulisanih monocita i ćelija vaskularnog zida (endoteliociti, makrofagi, fibroblasti).
Iz γ-granula (lizozoma) oslobađaju se lizozomalni enzimi koji učestvuju u rekanalizaciji krvnih žila nakon završene hemostaze.Iz α-granula se izlučuje više od 50 proteina koji igraju važnu ulogu ne samo u hemostatskim reakcijama, već iu drugim fiziološkim i patoloških procesa u organizmu. Mogu se imenovati sljedeće grupe aktivnih izlučenih supstanci. Proteini koagulacije (trombocitni fibrinogen, faktor V, kininogen visoke molekularne težine), antifibrinolitičke komponente (α2-antiplazmin, PAI-1) i niz supstanci sa antikoagulansnim svojstvima (α2-makroglobulin, α1-inhibicijski protein, inhibitor faktora XIa, protein S, nexin II, TFPI). Svi oni na ovaj ili onaj način učestvuju u procesu zgrušavanja krvi i njegovoj regulaciji. Adhezivni proteini (fibrinogen, vWF, trombospondin, fibronektin, vitronektin, histidin bogat glikoprotein) su uključeni u dalji razvoj ireverzibilne adhezije i jačanje fibrinogenih veza agregirajućih trombocita. Faktori rasta koji stimulišu rast, a pre svega tzv. trombocitni faktor rasta, veoma su važni za sanaciju oštećenih zidova krvnih sudova, a u patološkim uslovima učestvuju u nastanku ateroskleroze.
Dakle, na osnovu prethodno navedenog, jasno je zašto se razmatrana faza agregacije naziva sekundarnom (zasnovana je na oslobađanju endogenih agonista iz trombocita, što uzrokuje kasniju reakciju agregacije) i ireverzibilnom (kao rezultat toga, njene trombocite se ne mogu odvojiti od agregat, budući da su što je moguće bliže zbog redukcije aktomiozinskih struktura, a veze fibrinogen/fibrin su pojačane adhezivnim proteinima izlučenim iz α-granula). Faza sekundarne agregacije se naziva i faza sekrecije i ireverzibilne sekundarne agregacije, jer sekretorne reakcije u ovom trenutku dostižu svoj vrhunac i osnova su za razvoj ove faze.
Učešće komponenti plazme u hemostazi
Za realizaciju mehanizma konačne hemostaze, odnosno za formiranje sekundarnog hemostatskog čepa, važan je proces koagulacije krvi. Ovaj proces uključuje faktore koagulacije krvi, čija se sinteza odvija u parenhimskim stanicama jetre.
U intaktnom sudu faktori zgrušavanja (prokoagulansi) cirkulišu u neaktivnom obliku. Oštećenje vaskularnog zida, kao u slučaju trombocita, praćeno je uzastopnom aktivacijom faktora koagulacije krvi. Kao rezultat, formiraju se dvije glavne komponente koagulacijske hemostaze - trombin i fibrin, koji stabiliziraju primarni trombocitni čep i tako doprinose konačnoj hemostazi.
Na osnovu proučavanja funkcije i interakcije faktora zgrušavanja krvi 1964. godine predložen je tzv. kaskadni model procesa zgrušavanja krvi. Glavna pažnja u kaskadnom modelu zgrušavanja krvi posvećena je strukturi procesa zgrušavanja kao nizu proteolitičkih reakcija, usljed kojih se faktori zgrušavanja krvi pretvaraju u svoj aktivni oblik. U ovom slučaju, ćelijske komponente na kojima se javlja sastav enzimskih kompleksa smatrane su izvorom anjonskih fosfolipida. Prema kaskadnom modelu, aktivacija faktora koagulacije, što dovodi do stvaranja trombina i fibrina, odvija se na dva načina - vanjski i unutrašnji, ovisno o prirodi aktivacijske površine u početnim fazama procesa zgrušavanja krvi. Za vanjski put, takva površina je faktor tkiva. Do kontakta sa tkivnim faktorom dolazi nakon oštećenja endotela, jer se nalazi u subendotelnim strukturama (otuda i naziv - vanjski put). Intrinzični put zahtijeva površinu aktiviranih trombocita. Potonji su komponente krvi (otuda i naziv - unutrašnji put).
Posebnost spoljašnjih i unutrašnjih puteva aktivacije zgrušavanja krvi je učešće različitih prokoagulanata u stvaranju protrombinaze, koja je kompleks aktiviranih faktora Xa i Va. Kao što se može vidjeti iz prikazanog kaskadnog modela zgrušavanja krvi, formiranje protrombinaze preko vanjskog puta pokreće tkivni faktor, koji u kombinaciji sa faktorom VIIa i uz učešće kalcijevih jona aktivira faktor X. Unutrašnji put Formiranje protrombinaze počinje aktivacijom faktora XII u kontaktu krvi sa subendotelnim komponentama vaskularnog zida posebno s kolagenom. Proces aktivacije faktora XII je pojačan kalikreinom. Nakon toga, XIIa, uz učešće visokomolekularnog kininogena, transformiše faktor XI u aktivni oblik, koji zauzvrat aktivira faktor IX. Nadalje, aktivni oblici faktora IX i VIII formiraju tenazni kompleks na površini aktiviranih trombocita, koji direktno transformiše faktor X u Xa. Od stvaranja faktora Xa, a zatim protrombinaze (kompleks faktora Xa/Va), proces zgrušavanja krvi se odvija zajedničkim putem s nepromijenjenim skupom faktora. Kaskadni model koagulacije krvi se još uvijek uspješno koristi za tumačenje skrining (općih) koagulacijskih testova, u kojima su uvjeti za aktivaciju faktora X duž unutrašnjeg puta (vrijeme zgrušavanja venske krvi, aktivirano vrijeme rekalcifikacije plazme i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme) ili duž vanjski put se umjetno reprodukuje (protrombinski test).
Međutim, ovaj model nije uspio objasniti mehanizam kontrole krvarenja in vivo. Dakle, ako prihvatimo stav kaskadnog modela o postojanju unutrašnjih i vanjskih puteva zgrušavanja krvi in vivo, onda nije jasno zašto aktivacija faktora X vanjskim putem kroz tkivni faktor/VIIa kompleks ne kompenzira zbog nedostatka faktora VIII ili IX kod pacijenata sa hemofilijom. Slično se pitanje postavlja i kod pacijenata sa nedostatkom faktora VII, koji u nedostatku poremećaja unutrašnjeg puta razvijaju teške manifestacije krvarenja. Jednom riječju, zašto mogućnost stvaranja protrombinaze (kompleksa Xa/Va faktora) na jednom putu ne kompenzira raspad u drugom? Neke tačke koje se tiču faze kontakta su takođe nejasne. Ako unutrašnji put počinje aktivacijom faktora XII, zašto onda njegov nedostatak, kao i kalikrein i kininogen visoke molekularne težine, ne izazivaju sklonost krvarenju?
Potrebu za revizijom kaskadnog modela zgrušavanja krvi izazvali su i novi podaci o ulozi različitih ćelijskih struktura u reakcijama koagulacije. Pokazalo se da, uprkos sličnoj strukturi membranskih lipida, ćelije koje nose tkivni faktor i aktivirani trombociti eksprimiraju receptore koji lokalizuju različite komponente sistema koagulacije krvi na svojoj površini. Upravo je činjenica lokalizacije različitih faktora koagulacije na površinama subendotelnih ćelija i trombocita omogućila da se preispita redoslijed njihovog uključivanja u proces stvaranja fibrinskog ugruška.
Uzimajući u obzir podatke o lokalizaciji i kontroli koagulacionih reakcija na različitim ćelijskim površinama, proces koagulacije krvi može se predstaviti kao tri faze koje se preklapaju.
Faza 1 - pokretanje koagulacije krvi, formiranje početnog signala za aktivaciju procesa zgrušavanja, razvija se u trenutku kada su, kao rezultat oštećenja integriteta vaskularnog zida, izložene subendotelne ćelije i kontakt sa krvlju. , koji ima specifičan integralni protein - tkivni faktor. Faktor tkiva je izražen u mnogim vrstama ćelija koje nisu u kontaktu s krvlju, uključujući ćelije glatkih mišića, fibroblaste i makrofage. U normalnim uslovima, većini ćelija u direktnom kontaktu sa krvlju nedostaje tkivni faktor. To uključuje endotelne stanice krvnih žila i trombocita. U patološkim stanjima, kao što je upala, u monocitima/makrofagima i endotelnim ćelijama, sintezu tkivnog faktora mogu inducirati endotoksinski lipopolisaharidi, imuni kompleksi, trombin, brojni citokini, oksidirani lipoproteini niske gustine, pa čak i mehanička promena protok tečnosti oko njih.
Ovi podaci nam omogućavaju da faktor tkiva smatramo kao važan faktor patogeneza mnogih bolesti.Izuzetno svojstvo tkivnog faktora je njegova sposobnost da se veže za faktor VII i formira kompleks tkivni faktor/VII. Važno je napomenuti da je, za razliku od drugih prokoagulanata koji kruže krvlju u neaktivnom obliku, kod zdrave osobe od 0,01 do 1% ukupne količine faktora VII prisutno je u krvotoku u aktiviranom obliku VIIa. Izlaganje tkivnom faktoru dovodi do stvaranja aktivnog tkivnog faktora/VIIa kompleksa kao i tkivnog faktora/VII kompleksa. U potonjem, faktor VII se pretvara u VIIa zbog aktivacije TF/VIIa kompleksa i pod djelovanjem faktora Xa. Veoma je važno da jedan faktor VIIa bez faktora tkiva ima veoma nisku proteolitičku aktivnost, koja je pojačana za nekoliko redova veličine u prisustvu kofaktora – faktora tkiva.
Budući da je tkivni faktor integralni membranski protein, kompleks tkivni faktor/VIIa će uvijek biti povezan sa površinom membrane ćelije. Ovo je vrlo važna točka koja objašnjava lokalizaciju kaskade koagulacije u području oštećenja krvnih žila, odnosno tačno na mjestu gdje je potrebno zaustaviti krvarenje. Aktivni kompleks tkivni faktor/VIIa, kroz ograničenu proteolizu, aktivira faktore X i IX. Istovremeno, formirani faktor IXa „sklizne“ sa površine subendotelnih ćelija koje nose tkivni faktor i stupa u interakciju sa specifičnim receptorom na aktiviranim trombocitima, koji se nalaze u neposrednoj blizini u području oštećenja žila.
Faktor Xa, koji ostaje na površini subendotelnih ćelija, zajedno sa svojim kofaktorom (faktorom Va) formira protrombinazu. Protrombinaza proteolitički cijepa protrombin, što rezultira stvaranjem trombina. Međutim, u fiziološkim uslovima, pod uticajem kompleksa tkivni faktor/VIIa, stvara se vrlo mala količina trombina, koji nije u stanju da transformiše fibrinogen u količinu fibrina dovoljnu da zaustavi krvarenje. Ova neverovatna sposobnost hemostaznog sistema da ograniči stvaranje trombina u početnoj fazi aktivacije procesa zgrušavanja krvi važna je prvenstveno za sprečavanje razvoja tromboze, koja se, kao i kod formiranja hemostatskog čepa, zasniva na formiranju fibrina. U suprotnom, svako oštećenje vaskularnog zida izlaganjem tkivnom faktoru može uzrokovati trombotičke komplikacije.
Ograničenje stvaranja trombina na površini subendotelnih ćelija koje nose tkivni faktor kontroliše se na nekoliko načina: inhibitorom puta specifičnog tkivnog faktora (TPFI), antitrombinom i kompetitivnim vezivanjem neaktivnog oblika faktora VII za tkivni faktor. Inhibitor puta tkivnog faktora igra posebno važnu ulogu u ograničavanju stvaranja trombina pod dejstvom tkivnog faktora/VIIa. Ovaj inhibitor proizvode endotelne ćelije i deluje isključivo na mestu formiranja kompleksa tkivni faktor/VIIa. Xa se u početku vezuje za TPFI. Formiranje TFPI/Xa kompleksa značajno pojačava inhibitorni efekat, budući da se TFPI/Xa sa većom aktivnošću od samog TFPI vezuje za tkivni faktor/VIIa.
Prema alternativnom modelu, TPFI se vezuje za prethodno formirani ternarni tkivni faktor/VIIa/Xa kompleks. Formiranje tetramolekularnog kompleksa tkivni faktor/VIIa/TFPI/Xa vrlo brzo smanjuje direktnu aktivaciju faktora X na površini subendotelnih ćelija i tako igra važnu ulogu u prevenciji tromboze. Dodatni doprinos ograničavanju procesa daje antitrombin III, koji inhibira ne samo trombin, već i faktor Xa u trenutku njihovog prelaska sa površine ćelija koje nose faktor tkiva u okolinu. Određeni doprinos ograničavanju stvaranja trombina u početnoj fazi aktivacije procesa koagulacije krvi daje i neaktivirani faktor VII, koji se takmiči sa faktorom VIIa za mjesta vezivanja na tkivnom faktoru. Njegov inhibitorni efekat je najznačajniji pri minimalnoj koncentraciji tkivnog faktora jednakoj ili manjoj od 25 pM.
Dakle, oštećenje endotelnog sloja vaskularnog zida i naknadni kontakt tkivnog faktora sa krvlju dovodi do stvaranja aktivnog kompleksa tkivnog faktora/VIIa, što je kritičan događaj za aktivaciju cjelokupne koagulacione kaskade. Mala količina trombina koja nastaje na ćelijama koje nose tkivni faktor, iako nije dovoljna za formiranje hemostatski kompletne količine fibrina, neophodna je za nastanak narednih faza zgrušavanja krvi i, pre svega, za sprovođenje 2. faza - jačanje procesa zgrušavanja krvi.
2. faza - jačanje procesa zgrušavanja krvi. Izlaganje subendotelnih struktura u slučaju oštećenja vaskularnog zida stvara uvjete za aktivaciju ne samo početne faze zgrušavanja krvi, već i trombocita. Proces aktivacije trombocita pojačava trombin, koji nastaje pod uticajem tkivnog faktora/VIIa kompleksa pored adherentnih trombocita. Značajno je da neaktivirani i aktivirani trombociti imaju više receptora ili mjesta vezivanja za trombin. Ovo je receptor koji aktivira proteaza 1, glikoprotein Ib-V-IX (GPIb-V-IX), itd. Trombin povezan sa GPIb-V-IX receptorom aktivira brojne prokoagulanse, uključujući faktor V, koji se oslobađa tokom sekrecije iz α-granula trombocita i ostataka na njihovoj površini.
Zanimljivo je da GPIb-V-IX služi kao receptor za više od trombina. To je prvenstveno vezno mjesto za von Willebrand faktor. Mjesta za von Willebrand faktor i trombin na GPIb-V-IX su različita, tako da se oba proteina mogu vezati za ovaj receptor istovremeno. Vezivanje von Willebrand faktora za GPIb-V-IX osigurava adheziju trombocita na mjesto oštećenja vaskularnog zida i njihovu djelomičnu aktivaciju. Pošto von Willebrand faktor cirkuliše u plazmi kao kompleks sa faktorom VIII, vezivanjem za svoj specifični receptor GPIb-V-IX, on takođe lokalizuje faktor VIII na površini trombocita. Pod uticajem obližnjeg trombina dolazi do disocijacije kompleksa koji se sastoji od von Willebrandovog faktora i faktora VIII. U tom slučaju faktor VIII ostaje lokaliziran na površini trombocita i aktivira se trombinom. Trombin nastao pod uticajem kompleksa tkivni faktor/VIIa, zauzvrat aktivira faktor XI, koji se vezuje za površinu aktiviranih trombocita preko GP1ba lanca kompleksa GP1b-V-IX.Tako se mikromolarne količine trombina koje se formirane na ćelijama koje nose tkivni faktor, obezbeđuju tokom 2. faze širenje procesa aktivacije koagulacije krvi na površini trombocita uz istovremenu transformaciju u aktivni oblik faktora XI, IX, VIII i V.
3. faza - širenje procesa zgrušavanja krvi. Od trenutka kada se postigne optimalna aktivacija trombocita, proces zgrušavanja ulazi u završnu fazu - širenje procesa zgrušavanja krvi. Ovo je olakšano jedinstvenim svojstvima trombocita, koja se objašnjavaju prisustvom na njihovoj površini receptora visokog afiniteta za faktore XI, XIa, IX, IXa, X, VIII, VIIIa, V, Va i Xa, protrombin i trombin. Tokom ove faze dolazi do formiranja kompleksa tenaze i protrombinaze na površini već aktiviranih trombocita. Za formiranje tenaznog kompleksa (VIIIa/IXa) potrebno je prisustvo aktivnih oblika dva faktora – faktora IXa i faktora VIIIa. Utvrđeno je da se aktivacija faktora IX postiže na dva načina. Prvi put je aktivacija faktora IX pomoću kompleksa tkivni faktor/VIIa. Rezultirajući faktor IXa prelazi iz ćelija koje nose faktor tkiva na površinu susjednih trombocita, praktično bez gubitka svoje aktivnosti, budući da na njega ne djeluje TPFI i vrlo sporo ga inhibiraju antitrombin III i drugi inhibitori plazma proteaze.
Međutim, kritična količina aktivnog faktora IX, koja je neophodna za zaustavljanje krvarenja, formira se na drugačiji način - pod uticajem trombocitnog faktora XIa. Kao što je gore pomenuto, mesto vezivanja faktora XI na aktiviranim trombocitima je GP Iba, koji obezbeđuje optimalne uslove za njegovu aktivaciju trombinom, takođe povezan sa GPIb-V-IX kompleksom. Faktor XIa aktiviran na površini trombocita osigurava aktivaciju faktora IX, što značajno povećava koagulacijski potencijal potonjeg. Ovo može objasniti zašto odsustvo receptora trombocita GPIb kod Bernard-Soulierove bolesti dovodi do smanjenja formiranja trombina ovisno o faktoru XIa.50-100-struka aktivacija faktora X pod utjecajem kompleksa tkivni faktor/VIIa. Protrombinazni kompleks (Xa/Va), koji se formira na površini aktiviranih trombocita, pokreće proteolizu protrombina sa stvaranjem velike količine trombina.
Tokom proteolize, 1+2 fragment (F1+2) se cijepa od protrombina, čija količina odražava težinu procesa stvaranja trombina. Nadalje, trombin od molekula fibrinogena cijepa dva fibrinopeptida A i B. Preostali dio molekule fibrinogena - fibrin monomer - stječe sposobnost spajanja sa svojom vrstom i formira fibrin polimer (topivi fibrin). Do stvaranja i stabilizacije fibrinskog ugruška dolazi pod uticajem faktora XIII, koji se aktivira trombin u prisustvu jona kalcijuma, zbog aktivnosti transglutaminaze, što omogućava stvaranje kovalentne veze između fibrinskih monomera. A podjedinica faktora XIII sadrži aktivno mjesto za ovu katalitičku reakciju, dok B podjedinica blokira ovu enzimsku aktivnost.
Dakle, samo aktivni oblik faktora XIII (faktor XIIIa) ima funkciju transglutaminaze, koja se formira u posljednjoj fazi kaskade koagulacije djelomičnom proteolizom A-podjedinice pod djelovanjem trombina uz oslobađanje "aktivacionog peptida". " koji se sastoji od 37 aminokiselina, i naknadnom disocijacijom B-podjedinice. Polimeri fibrina su važan kofaktor za aktivaciju faktora XIII. U plazmi, proenzimski oblik faktora XIII cirkuliše kao A2B2 tetramer, dok se u trombocitima javlja kao A2 dimer. Zbog odsustva B-podjedinice, trombocitni oblik faktora XIII, koji sadrži 50% ukupne transglutaminazne aktivnosti ovog prokoagulansa, aktivira se trombinom mnogo brže nego komponenta plazme. Pokazalo se da je oblik faktora XIII povezan sa trombocitima marker aktivacije trombocita i doprinosi povećanju njihovih prokoagulantnih svojstava.
Dakle, brzina stvaranja trombina u posljednjoj fazi koagulacije krvi ovisi isključivo o količini faktora Xa, koji nastaje na fosfolipidnoj površini aktiviranih trombocita pod djelovanjem kompleksa tenaze (VIIIa/DCa). U svjetlu ovih podataka postaje jasno zašto ekstrinzički put generiranja faktora Xa ne koriguje poremećaje zgrušavanja kod pacijenata sa hemofilijom sa smanjenom aktivnošću faktora VIII ili IX. Generisanje mikrokoličina trombina tokom prve faze – iniciranja koagulacije krvi – u odsustvu faktora VIII ili IX nije poremećeno, jer zavisi od kompleksa tkivni faktor/VIIa. Kod hemofilije dolazi do kršenja formiranja kompleksa tenaze, što dovodi do smanjenja brzine aktivacije X i supresije stvaranja trombina na površini trombocita.
Utvrđeno je da se prilikom zgrušavanja 1 ml krvi stvara trombin u količini dovoljnoj da zgruša cjelokupni fibrinogen u 3 litre krvi. Ovaj fatalni efekat u organizmu nije primećen zbog delovanja antikoagulansnih komponenti (ćelijskih i humoralnih). Ćelijske komponente koje održavaju krv u tečnom stanju u cirkulaciji prvenstveno uključuju makrofage i jetru, koji specifično uklanjaju aktivirane faktore koagulacije krvi i fibrin bez ikakvog utjecaja na njihove prekursore. Humoralna komponenta se sastoji od nekoliko proteina koji na ovaj ili onaj način inaktiviraju (inhibiraju) aktivne faktore koagulacije krvi. Ovi proteini uključuju antikoagulanse: antitrombin III, kofaktor heparin II i α2-makroglobulin, koji inaktiviraju serinske proteaze, odnosno trombin i sve faktore koji prethode njegovom stvaranju (sa izuzetkom faktora VIIIa i Va), formirajući sa njima neaktivne komplekse. Inaktivaciju faktora VIIIa i Va – najjačih katalizatora za stvaranje trombina provode drugi proteini, tzv. proteinski C i S sistem, koji se aktivira kompleksom koji nastaje pri interakciji trombina sa trombomodulinom (specifičnim receptorom). vaskularnog zida). Trombomodulin je receptor za trombin. Ekspresira se u velikim količinama endotelnim ćelijama, posebno u zoni mikrocirkulacije. Trombin, koji ulazi u krv iz oštećenog područja, vezuje se za trombo-bomodulin na netaknutim endotelnim stanicama.
Kod interakcije s trombomodulinom mijenja se specifičnost trombina. Gubi svoja koagulativna svojstva i prestaje da aktivira trombocite i pretvara fibrinogen u fibrin. Međutim, istovremeno trombin stječe antikoagulantna svojstva koja se sastoje u sposobnosti da aktivira protein C, jedan od najvažnijih prirodnih antikoagulanata. Aktivacija proteina C pod dejstvom trombin/trombomodulinskog kompleksa dešava se na površini endotelnih ćelija, za koje se protein C vezuje pomoću specifičnog EPCR-1 receptora (endotelni protein C receptor, endotelni protein C receptor-1), što olakšava njegovo aktiviranje. Aktivirani protein C formira kompleks sa proteinom S, koji cijepa i inaktivira faktore Va i VIIIa.
Inaktivacija faktora VIII je pojačana inaktiviranim oblikom faktora V, koji u ovom slučaju djeluje kao kofaktor za aktivirani protein C. Time se sprječava stvaranje enzima koagulacije na mjestu gdje se nalazi zdrav intaktni sloj endotela. Kao i polisaharid, protein S je jedan od proteina zavisnih o vitaminu K. Osim što učestvuje kao neenzimski kofaktor u procesu proteolitičke razgradnje aktivnih oblika faktora V i VIII posredovane APS (aktivirani protein C), protein S ima nezavisnu antikoagulansnu funkciju zbog svoje direktne interakcije sa faktorima Va i Xa. U normalnim fiziološkim uslovima, oko 60% ukupne količine proteina S u plazmi je reverzibilno vezano za C4b-vezujući protein, regulatornu komponentu klasičnog puta komplementa, i samo nevezani oblik proteina S („slobodni protein S“). ima antikoagulantna svojstva. Osim što učestvuju u aktivaciji proteina C preko trombomodulina, endotelne ćelije imaju i druga jednako važna atrombogena svojstva.
Oni pojačavaju inaktivaciju faktora koagulacije antitrombinom III zbog prisustva glikozaminoglikana sličnih heparinu na njihovoj površini. U normalnim uslovima, endotelne ćelije su uglavnom usmerene na antikoagulansnu ulogu. Međutim, kao odgovor na ozljedu ili upalu, smanjuju ekspresiju trombomodulina i povećavaju ekspresiju faktora prijenosa i površinskih adhezionih molekula, što povećava hemostatski potencijal na mjestu ozljede. Pod određenim uvjetima, ovo se može smatrati zaštitnom reakcijom tijela, usmjerenom na ograničavanje patološkog procesa. Međutim, kada je mehanizam koji kontrolira hemostazu poremećen, to može dovesti do razvoja lokalne tromboze ili intravaskularne koagulacije.
Uz komponente koje ispoljavaju inhibitorno dejstvo, humoralni sistem uključuje i fibrinolitički mehanizam. Ovaj mehanizam ima za cilj rastvaranje fibrinskog ugruška (fibrinoliza) kako bi se održala ravnoteža između njegovog stvaranja i lize kako bi se očuvao integritet i prohodnost krvnih žila. Aktivni enzim fibrinolize je plazmin, koji nastaje iz svog neaktivnog prekursora, plazminogena, kao rezultat niza uzastopnih reakcija aktivacije. Najznačajnija je aktivacija plazminogena pod dejstvom tkivnog aktivatora (t-PA), koji sintetiziraju i izlučuju u plazmu endotelne ćelije zida žila. Pojava fibrina u krvotoku značajno ubrzava aktivaciju fibrinolize. To se objašnjava visokim afinitetom tkivnog aktivatora plazminogena i samog plazminogena za fibrin, čija površina u fiziološkim uslovima ograničava djelovanje plazmina (lokalna fibrinoliza). Plazminogen i njegov aktivator se vezuju za fibrin i formiraju trostruki kompleks - fibrin, plazminogen i aktivator, koji omogućava najefikasnije aktivaciju plazminogena.
Aktivacija plazminogena se također može dogoditi zbog aktivatora tipa urokinaze (u-PA). Ako je tkivni tip aktivatora plazminogena uključen u otapanje fibrina koji se nalazi u lumenu krvne žile, tada je tip urokinaze aktivatora plazminogena namijenjen uglavnom za otapanje fibrinskog širenja na površini ćelije, uključujući i endotel, koji je direktno uključeni u formiranje tromba. Alternativni put za aktivaciju plazminogena u plazmin na površini fibrina je uzrokovan faktorom HPa i kalikreinom.Plazmin koji nastaje tokom aktivacije plazminogena sekvencijalno razdvaja molekule fibrina i fibrinogena na manje fragmente - produkte razgradnje fibrin/fibrinogen. Istovremeno, raniji veći PDF fragmenti X i Y imaju antitrombinsko djelovanje, kasniji i manji fragmenti D sprječavaju polimerizaciju fibrinskih monomera, a fragment E se takmiči s trombinom za receptorska mjesta na molekulu fibrinogena. Fragmenti D i E, osim toga, inhibiraju adhezivne reakcije i reakcije agregacije trombocita. Uz fibrin, plazmin također cijepa faktore VIII i V.
Distribuciju aktivnog plazmina u cirkulaciji sprečava α2-antiplazmin, koji brzo i nepovratno inaktivira slobodni plazmin koji nije adsorbovan ni na fibrin ni na površinu ćelije i na taj način štiti cirkulišući fibrinogen.
Drugi važan inhibitor fibrinolize je inhibitor aktivatora plazminogena-1 (PAI-1). Inhibira aktivnost tkivnih i urokinaznih aktivatora plazminogena. Značajan dio se oslobađa iz trombocita prilikom njihove aktivacije, što osigurava lokalnu inhibiciju fibrinolize i očuvanje za neko vrijeme stabilnosti fibrinskog ugruška, koji djeluje kao hemostatski čep na mjestu oštećenja krvnih žila. Drugi inhibitor koji doprinosi stabilnosti fibrinskog ugruška je inhibitor fibrinolize aktiviran trombinom (TAFI). Prisutan je u plazmi u neaktivnom obliku i aktivira se relativno visokim koncentracijama trombina, koje premašuju koncentraciju trombina koja je potrebna za formiranje fibrina iz fibrinogena. Ove visoke koncentracije trombina nastaju aktivacijom faktora XI trombinom na aktiviranim trombocitima i uvelike su ubrzane trombomodulinom. Aktivirani TAFI štiti fibrinski ugrušak od proteolize cijepanjem mjesta za vezivanje lizina potrebna za vezivanje plazminogena. Kao rezultat toga, vrijeme fibrinolize izazvane t-PA je značajno produženo. Inhibicija je takođe olakšana vezivanjem TAFI za fibrin preko faktora XIIIa. Potonji mehanizam pojačava aktivaciju inhibitora na površini fibrinskog ugruška, stabilizuje njegovu aktivnost i štiti aktivni enzim od dalje razgradnje. Protein S ograničava aktivaciju TAFI. Poznato je da je protein S kofaktor za aktivirani protein C, koji ograničava aktivaciju trombina i, shodno tome, aktivaciju TAFI. Takođe je otkriveno da sam protein S inhibira početno formiranje trombina nezavisno od aktiviranog proteina C. A to, zauzvrat, smanjuje brzinu aktivacije TAFI. Značajan antifibrinolitički efekat ima i α2-makroglobulin, koji inhibira plazmin i aktivatore plazminogena. Inhibitor aktivatora plazminogena-2 (PAI-2), koji je prisutan u plazmi u vrlo niskoj koncentraciji, smatra se inhibitorom aktivatora plazminogena tipa urokinaze.
Sumirajući navedeno, možemo zaključiti da je svako oštećenje integriteta vaskularnog zida snažan stimulans za aktivaciju sistema hemostaze. Međutim, zbog adaptivnih reakcija ljudskog organizma, u normalnim uslovima, postiže se potpuna ravnoteža, koja će zaustaviti krvarenje, a time neće doći do stanja hiperkoagulabilnosti. Nesumnjivo, neravnoteža zbog kvara jedne ili druge karike hemostaze može dovesti ili do razvoja hipokoagulacije i krvarenja, ili do hiperkoagulacije i tromboze.
50. Trombociti, razvoj, struktura, količina i funkcionalni značaj.
Trombociti, ili trombociti, imaju izgled malih bezbojnih tijela okruglog, ovalnog ili fusiformnog oblika veličine 2-4 mikrona. Kombinuju se u male ili velike grupe.Broj trombocita u ljudskoj krvi je 180-300*10*9/l. Žive od 8 do 11 dana. Koristi se u slezeni. Trombociti su nenuklearni fragmenti citoplazme, odvojeni od megakariociti.U svakom trombocitu razlikuju se 2 dijela:
Centralni - granulomer (tamniji, granularni);
Periferna - hijalomera (svjetliji dio). Hijalomera u mladim pločama postaje plava, a u zrelim pločama postaje ružičasta.
U populaciji trombocita razlikuje se 5 tipova pločica: 1) mlade 1-5% 2) zrele 88% 3) stare 4% 4) degenerativne 2% 5) džinovske forme iritacije (4-6 mikrona) 2%.
Mladi oblici trombocita su veći od starih.
Plazma membrana plazma ćelija prekriven debelim (15-20 nm) glikokaliksom, formira invaginacije u obliku tubula koji se protežu od citoleme. Ovo je otvoreni sistem tubula kroz koji se njihov sadržaj oslobađa iz trombocita, a razne supstance dolaze iz krvne plazme. Plazmalema sadrži glikoproteinske receptore. PIb glikoprotein hvata von Willebrand faktor (vWF) iz plazme. Ovo je jedan od glavnih faktora koji osiguravaju zgrušavanje krvi. Drugi glikoprotein, PIIb-IIIa, je receptor fibrinogena i uključen je u agregaciju trombocita.
Hyalomer- Citoskelet trombocita je predstavljen aktinskim filamentima koji se nalaze ispod citoleme i snopovima mikrotubula koji su uz citolemu i raspoređeni su kružno. Aktinski filamenti su uključeni u smanjenje volumena tromba.
Gusti cevasti sistem Trombocit se sastoji od tubula sličnih glatkom EPS-u. Na površini ovog sistema se sintetišu ciklooksigenaze i prostaglandini, dvovalentni katjoni se vezuju u tim tubulima i talože Ca 2+ joni. Kalcijum podstiče adheziju i agregaciju trombocita. Pod uticajem ciklooksigenaze, arahidonska kiselina se razlaže na prostaglandine i tromboksan A-2, koji stimulišu agregaciju trombocita.
Granulometar uključuje organele (ribozome, lizozome, mikroperoksizome, mitohondrije), komponente organele (ER, Golgijev kompleks), glikogen, feritin i posebne granule.
Specijalne granule su predstavljene sa 3 vrste:
1. tip- alfa granule, prečnika 350-500 nm, sadrže proteine (tromboplastin), glikoproteine (trombospondin, fibronektin), faktor rasta i litičke enzime (katepsin).
2. vrsta - beta granule, prečnika 250-300 nm, gusta su tijela, sadrže serotonin koji dolazi iz krvne plazme, histamin, adrenalin, kalcijum, ADP, ATP.
3. vrsta- granule promjera 200-250 nm, predstavljene lizosomima koji sadrže lizosomske enzime, i mikroperoksizomima koji sadrže peroksidazu.
Funkcije trombocita:
Sudjeluju u stvaranju krvnih ugrušaka kada su krvni sudovi oštećeni. Prilikom formiranja tromba dolazi do: 1) oslobađanja vanjskog faktora koagulacije krvi i adhezije trombocita od strane tkiva; 2) agregaciju trombocita i lučenje unutrašnjeg faktora koagulacije krvi i 3) pod uticajem tromboplastina protrombin prelazi u trombin, pod čijim uticajem fibrinogen pada u fibrinske filamente i nastaje tromb koji začepljenjem žile zaustavlja krvarenje. . Kada se aspirin ubrizgava u tijelotromboza je potisnuta.
Učestvuje u metabolizmu serotonina. To su praktički jedini elementi krvi u kojima se akumuliraju rezerve serotonina iz plazme. Vezivanje serotonina za trombocite nastaje uz pomoć visokomolekularnih faktora krvne plazme i dvovalentnih kationa uz učešće ATP-a.
Sa smanjenjem broja trombocita u krvi, akumulira se trombopoetin - GP, koji stimulira stvaranje ploča iz megakariocita koštane srži.