A mennyiségi meghatározás módszerének validálása vizes oldatokban. Mennyiségi határ

AZ OROSZ FÖDERÁCIÓ EGÉSZSÉGÜGYI MINISZTÉRIUMA

ÁLTALÁNOS GYÓGYSZERÉSZETI ENGEDÉLY

Analitikai eljárások validálása OFS.1.1.0012.15

Először mutatták be

Egy analitikai technika validálása a kísérleti bizonyítéka annak, hogy a technika alkalmas a tervezett problémák megoldására.

Jelen Általános Gyógyszerkönyvi Monográfia szabályozza a validálásuk céljából meghatározott analitikai módszerek jellemzőit, és a megfelelő kritériumokat a gyógyszerek (gyógyszerek és gyógyszerek) minőségellenőrzésére szánt validált módszerek alkalmasságára vonatkozóan.

A mennyiségi meghatározási módszerek, beleértve a szennyeződések meghatározására szolgáló módszereket és a tartalom határértékének meghatározására szolgáló módszereket, validálás tárgyát képezik. A hitelesítési módszereket szükség esetén validálják, hogy megerősítsék sajátosságukat.

A validálás során az analitikai módszer értékelése az alábbiakban felsorolt jellemzők szerint történik, a táblázatban szereplő tipikus ajánlások figyelembevételével kiválasztva:

specifikusság;
észlelési határ;
mennyiségi meghatározás határa (mennyiségi határ);
elemzési terület (tartomány);
linearitás (linearitás);
helyesség (igazság);
precizitás (pontosság);
stabilitás (robusztusság).

1. táblázat – A validálás során meghatározott módszerek jellemzői

Név jellemzők	A technikák fő típusai
	Eredetiségi teszt	Idegen anyag		mennyiségi meghatározása
	Eredetiségi teszt	Kvantitatív módszerek	Tartalomkorlát	A fő hatóanyag, standardizált komponensek	Hatóanyag az "Oldás" tesztben
Specifikusság **)	Igen	Igen	Igen	Igen	Igen
Érzékelési határ	Nem	Nem	Igen	Nem	Nem
Mennyiségi határ	Nem	Igen	Nem	Nem	Nem
Analitikai terület	Nem	Igen	Nem	Igen	Igen
Linearitás	Nem	Igen	Nem	Igen	Igen
Jobb	Nem	Igen	*	Igen	Igen
pontosság : – ismételhetőség (konvergencia) – középhaladó (laboratóriumon belüli) pontosság
Fenntarthatóság	Nem	*	*	*	*

*) szükség esetén meghatározható;

**) az egyik analitikai módszer specifitásának hiánya egy másik analitikai módszerrel kompenzálható.

A módszerek újraérvényesítésére (újravalidációjára) akkor kerül sor, ha:

technológiák az elemzés tárgyának megszerzéséhez;
a gyógyszer összetétele (az elemzés tárgya);
korábban jóváhagyott elemzési módszertan.

Specificitás

A specifitás egy analitikai eljárás azon képessége, hogy egyértelműen kiértékelje az analitot egyidejű komponensek jelenlétében.

A validált technika specifitásának bizonyítéka általában az ismert összetételű modellkeverékek elemzéséből nyert adatok figyelembevételén alapul.

Egy validált technika sajátossága igazolható a valós objektumok ennek alkalmazásával végzett elemzések eredményeinek megfelelő statisztikai feldolgozásával, és ezzel párhuzamosan egy másik, nyilvánvalóan specifikus technika (olyan technika, amelynek sajátossága bizonyított) alkalmazásával.

1.1 Az azonosságvizsgálati eljárásokhoz

A validált módszernek (vagy módszerkészletnek) megbízható információt kell szolgáltatnia egy adott hatóanyagnak egy anyagban vagy adagolási formában való jelenlétéről, ha az tartalmazza a készítményben előírt összetevőket, amelyek kísérleti megerősítést igényelnek.

A gyógyszerben vagy gyógyszerben lévő hatóanyag valódiságát standard mintához képest, vagy fizikai-kémiai ill. kémiai tulajdonságok más komponensekre nem jellemző.

1.2 A mennyiségi meghatározásra és a szennyeződésvizsgálati eljárásokra

Validált mennyiségi meghatározási módszerhez és szennyeződések vizsgálatához ugyanazokat a megközelítéseket alkalmazzák - értékelni kell az analithoz viszonyított specifitását, azaz kísérletileg meg kell erősíteni, hogy a kísérő komponensek jelenléte nem befolyásolja az analízis eredményét nem kívánt esetben. út.

Lehetőség van a validált módszer specifitásának felmérésére mind az analitot tartalmazó, ismert összetételű modellkeverékek elemzésével, mind a valós objektumok analízisének eredményeinek a validált és más, nyilvánvalóan specifikus módszerek alkalmazásával egyidejűleg kapott összehasonlításával. A vonatkozó kísérletek eredményeit statisztikailag kell feldolgozni.

A tesztspecifitás hiányát további további vizsgálatokkal lehet kompenzálni.

A módszerek validálásakor adott esetben a szélsőséges körülményeknek (fény, hőmérséklet, páratartalom) kitett, vagy bármilyen alkalmas módon kémiailag módosított gyógyszerminták felhasználhatók a szennyeződések felhalmozására.

A kromatográfiás technikákhoz mutassa meg a két legszorosabban eluálódó anyag közötti felbontást a megfelelő koncentrációknál.

ÉRZÉKELÉSI HATÁR

A kimutatási határ az analit legkisebb mennyisége (koncentrációja) a mintában, amely validált technikával kimutatható (vagy közelíthető).

A kimutatási határt a táblázatban feltüntetett esetekben általában az analit koncentrációjában fejezzük ki (relatív %-ban vagy ppm-ben).

A technika típusától (vizuális vagy műszeres) függően különböző módszereket alkalmaznak a kimutatási határ meghatározására.

2.1 Az elemzés eredményét vizuálisan értékelő módszerek esetében

Vizsgálja meg a mintákat az analit különböző ismert mennyiségeivel (koncentrációival), és határozza meg azt a minimális értéket, amelynél az elemzés eredménye vizuálisan értékelhető. Ez az érték az észlelési határ becsült értéke.

2.2 Az elemzési eredmény műszeres értékelésével járó módszerekhez

2.2.1 A jel-zaj viszony alapján

Ez a megközelítés azokra a módszerekre alkalmazható, amelyeknél alapzajt figyeltek meg. Hasonlítsa össze a kontrollkísérlet és az alacsony analitkoncentrációjú minták jelértékeit. Telepítés minimális mennyiség az analit (koncentrációja) a mintában, amelynél az analitikai jel és a zajszint aránya 3.

A talált érték az észlelési határ becsült értéke.

2.2.2 A jel szórásának értékével és a kalibrációs görbe meredekségével

Az észlelési határt (LO) a következő egyenlet határozza meg:

BE = 3,3 S/b,

ahol S

b az érzékenységi együttható, amely az analitikai jel és a meghatározott érték (a kalibrációs görbe meredekségének érintője) aránya.

Sés b

S S a e gráf egyenletének szabad tagja. A kimutatási határ kapott értéke szükség esetén közvetlen kísérlettel igazolható a kimutatási határ talált értékéhez közeli analit mennyiségeknél (koncentrációknál).

Általános szabály, hogy ha bizonyíték van arra vonatkozóan, hogy egy módszer alkalmas egy anyag megbízható meghatározására a specifikációban meghatározott tartalmi határérték feletti és alatti koncentrációban, akkor nem szükséges meghatározni egy ilyen módszer tényleges kimutatási határát. .

MENNYISÉGI HATÁR

A mennyiségi meghatározás határa az anyag legkisebb mennyisége (koncentrációja) a mintában, amely validált módszerrel a szükséges pontossággal és laboratóriumon belüli (közepes) pontossággal mennyiségileg meghatározható.

A mennyiségi meghatározási határ a mintában lévő anyagok kis mennyiségének (koncentrációjának) értékelésére, és különösen a szennyeződések tartalmának értékelésére használt eljárások szükséges érvényesítési jellemzője.

A technika típusától függően a következő módszereket alkalmazzuk a mennyiségi meghatározási határ meghatározására.

3.1 Az elemzés eredményét vizuálisan értékelő módszerek esetében

Vizsgálja meg a mintákat különböző ismert mennyiségű (koncentrációjú) analittal, és határozza meg azt a minimális értéket, amelynél az analízis eredménye vizuálisan a szükséges pontossággal és laboratóriumon belüli (közepes) pontossággal elérhető.

3.2 Az elemzési eredmény műszeres értékelésével járó módszerekhez

3.2.1 Jel-zaj arány

Állítsa be az analit minimális koncentrációját a mintában, amelynél az analitikai jel és a zajszint aránya körülbelül 10:1.

3.2.2 A jel szórásának értékével és a kalibrációs görbe meredekségével

A mennyiségi meghatározási határ (LOQ) kiszámítása a következő egyenlettel történik:

FSP = 10 S/b,

ahol S – szórás analitikai jel;

b az érzékenységi együttható, amely az analitikai jel és a meghatározott érték aránya.

Kísérleti adatok jelenlétében a mért értékek széles tartományában Sés b a legkisebb négyzetek módszerével becsülhető meg.

Lineáris kalibrációs diagram esetén az érték S a szórással egyenlőnek vesszük S a e gráf egyenletének szabad tagja. A kvantitatív meghatározási határérték kapott értéke szükség esetén közvetlen kísérlettel igazolható a mennyiségi meghatározási határ talált értékéhez közeli analit mennyiségeknél (koncentrációknál).

Ha bizonyíték van arra, hogy egy módszer megbízhatóan képes kimutatni egy analitot az előírt határérték feletti és alatti koncentrációkban, általában nem szükséges meghatározni az adott módszer mennyiségi határértékének tényleges értékét.

A MÓDSZER ELEMZÉSI TERÜLETE

A technika analitikai területe az analízis tárgyában meghatározott komponens analitikai jellemzőinek felső és alsó értéke közötti intervallum (mennyisége, koncentrációja, aktivitása stb.). Ezen a tartományon belül a validált módszerrel kapott eredményeknek elfogadható szintű pontossággal és laboratóriumon belüli (közepes) pontossággal kell rendelkezniük.

A módszerek analitikai területének méretére a következő követelmények vonatkoznak:

– a mennyiségi meghatározási módszereket a meghatározott analitikai jellemző névleges értékének 80–120%-áig kell alkalmazni;

- az adagolás egységességének értékelésére szolgáló módszereket a névleges dózis 70-130%-ában kell alkalmazni;

- az oldódási vizsgálatban alkalmazott mennyiségi meghatározási módszerek általában az oldóközegben lévő hatóanyag várható koncentrációjának 50–120%-a között alkalmazhatók;

- a tisztasági vizsgálati módszereket a "Mennyiségi határ" vagy a "Kimutatási határ" és a meghatározott szennyezőanyag megengedett mennyiségének 120%-áig terjedő tartományban kell alkalmazni.

A technika analitikai tartományát a lineáris modellt kielégítő kísérleti adatok köre határozhatja meg.

LINEARITÁS

A technika linearitása az analitikai jel lineáris függése a vizsgált mintában lévő analit koncentrációjától vagy mennyiségétől a technika analitikai területén belül.

Egy módszer validálásakor annak linearitását az analitikai tartományban kísérletileg igazoljuk, legalább 5 minta analitikai jeleinek mérésével, különböző mennyiségű vagy koncentrációjú analit esetén. A kísérleti adatokat a legkisebb négyzetek módszerével dolgozzuk fel egy lineáris modell segítségével:

y = b · x + a,

x- az analit mennyisége vagy koncentrációja;

y a válasz nagysága;

b- szögegyüttható;

a- szabad terminus (OFS "Kémiai kísérlet eredményeinek statisztikai feldolgozása").

Az értékeket ki kell számítani és be kell mutatni. b, aés korrelációs együttható r. A legtöbb esetben olyan lineáris függőségeket használnak, amelyek megfelelnek a 0,99 feltételnek, és csak a nyomösszegek elemzésekor veszik figyelembe a lineáris függőségeket, amelyekre 0,9.

Egyes esetekben a kísérleti adatok lineáris közelítésének lehetősége csak azok matematikai transzformációja után (például logaritmusok felvétele) biztosított.

Egyes elemzési módszerekre, amelyekre elvileg nem lehet alapozni lineáris függőség A kísérleti adatok között egy anyag koncentrációjának vagy mennyiségének meghatározása nemlineáris kalibrációs grafikonok segítségével történik. Ebben az esetben az analitikai jelnek az analit mennyiségétől vagy koncentrációjától való függésének diagramja egy megfelelő nemlineáris függvénnyel közelíthető a legkisebb négyzetek módszerével, ami a megfelelő validált szoftverrel megvalósítható.

JOBB

A technika helyességét az jellemzi, hogy a használatával végzett meghatározások átlageredménye eltér az igaznak vett értéktől.

A validált technikát akkor ismerjük el helyesnek, ha az igaznak vett értékek az ezzel a technikával kísérletileg nyert elemzések megfelelő átlageredményeinek konfidenciaintervallumán belül esnek.

A következő megközelítések alkalmazhatók a mennyiségi meghatározási eljárások érvényességének értékelésére:

a) ismert analittartalommal (koncentrációval) rendelkező standard minták vagy modellkeverékek validált módszerével végzett elemzés;

b) a validált módszerrel és a példaértékű módszerrel kapott eredmények összehasonlítása, amelyek helyességét korábban megállapították;

c) a validált módszertan linearitásának vizsgálati eredményeinek figyelembevétele: ha az 5. pontban megadott egyenletben a szabad tag statisztikailag nem tér el szignifikánsan a nullától, akkor az ilyen módszertan alkalmazása szisztematikus hibamentes eredményt ad.

Az "a" és "b" megközelítéseknél lehetőség van a kapott adatok lineáris függési (regressziós) egyenlet formájában történő bemutatására a kísérletileg talált ill. valódi értékeket. Ennél az egyenletnél ellenőrizzük a lejtőszög érintőjének az egységgel való egyenlőségére vonatkozó hipotéziseket. bés a szabad tag nullával való egyenlőségéről a. Általános szabály, hogy ha ezeket a hipotéziseket 0,05-ös megbízhatósági fok mellett ismerjük fel igaznak, akkor egy validált módszertan alkalmazása helyes, azaz szisztematikus hibáktól mentes eredményeket ad.

PONTOSSÁG

Egy technika precizitása jellemzi, hogy a használatával kapott eredmények szórják az átlageredmény értékét. Az ilyen diszperzió mértéke az egyszeri meghatározás eredményének szórásának értéke, amelyet kellően nagy méretű mintára kapunk.

A pontosságot bármely mennyiségi meghatározási eljárás esetében legalább három meghatározás eredménye alapján értékelik a módszer analitikai tartományán belüli mindhárom analitszintre (alsó, középső és felső). Az ismételhetőség bármely vizsgálati technikánál is értékelhető legalább hat meghatározásból közel névleges analittartalommal rendelkező minták esetében. A pontosság értékelése sok esetben a kísérleti adatok legkisebb négyzetek módszerével történő feldolgozásának eredményei alapján is elvégezhető, amint azt a „Kémiai kísérlet eredményeinek statisztikai feldolgozása” c. Általános Gyógyszerkönyvi monográfia ismerteti.

A pontosságot homogén mintákon kell tesztelni, és háromféleképpen értékelhető:

– mint megismételhetőség (konvergencia);

– mint intralaboratóriumi (köztes) precizitás;

– mint interlaboratóriumi precizitás (reprodukálhatóság).

Az elemzési módszer értékelésének eredményeit az egyes precíziós lehetőségek esetében általában a külön meghatározás eredményének megfelelő szórásának értékével jellemezzük.

Általában egy eredeti technika kidolgozásakor határozzák meg a használatával kapott eredmények megismételhetőségét (konvergenciáját). Ha szükséges a kidolgozott módszert a hatósági dokumentációban szerepeltetni, úgy annak laboratóriumon belüli (köztes) pontosságát is meghatározzuk. Egy módszer laboratóriumok közötti pontosságát (reprodukálhatóságát) akkor értékelik, amikor azt egy általános gyógyszerkönyvi monográfia, gyógyszerkönyvi monográfia tervezetében vagy a gyógyszerkönyvi referenciaanyagok szabályozási dokumentációjában kell szerepeltetni.

7.1. Ismételhetőség (konvergencia)

Egy analitikai eljárás megismételhetőségét független eredményekkel értékelik, amelyeket azonos szabályozott körülmények között, ugyanabban a laboratóriumban (ugyanaz a végrehajtó, ugyanaz a berendezés, ugyanaz a reagenskészlet) kaptak rövid időn belül.

7.2 Laboratóriumon belüli (köztes) pontosság

A validált módszer laboratóriumon belüli (köztes) precizitása ugyanazon laboratórium körülményei között (különböző napokon, eltérő előadók, eltérő berendezések stb.) kerül értékelésre.

7.3 Laboratóriumok közötti pontosság (reprodukálhatóság)

A validált módszer laboratóriumok közötti pontosságát (reprodukálhatóságát) a különböző laboratóriumokban végzett vizsgálatok során értékelik.

STABILITÁS

A validált technika stabilitása az a képesség, hogy a táblázatban megadott optimális (névleges) feltételek mellett megtartja a rá talált jellemzőket, ezektől az elemzési feltételektől való kis eltérésekkel.

A módszer robusztusságát nem szabad könnyen ellenőrizhető vizsgálati körülményekhez viszonyítva meghatározni. Ez drasztikusan csökkenti a speciális stabilitásvizsgálat szükségességét.

A stabilitást csak akkor szabad tanulmányozni, ha a validált módszer különösen környezeti szempontból érzékeny elemzési módszerek, például különböző típusú kromatográfiák és funkcionális elemzések alkalmazásán alapul. Szükség esetén a módszertan stabilitásának értékelése a fejlesztés szakaszában történik. Ha a technika alacsony stabilitása valószínűsíthető, akkor annak alkalmasságát hiba nélkül közvetlenül a gyakorlati felhasználás során ellenőrizzük.

Analitikai rendszer validálása

Az analitikai rendszer alkalmasságának ellenőrzése a vele szemben támasztott alapvető követelmények teljesülésének ellenőrzése. A rendszer, amelynek alkalmasságát tesztelik, specifikus műszerek, reagensek, standardok és elemzés alatt álló minták gyűjteménye. Az ilyen rendszerrel szemben támasztott követelményeket általában a megfelelő analitikai módszer általános monográfiája határozza meg. Így az analitikai rendszer alkalmasságának tesztelése a validálandó módszerben szereplő eljárássá válik.

Az érvényesítési eredmények bemutatása

Az analitikai módszer validációs protokolljának a következőket kell tartalmaznia:

– annak teljes leírása, amely elegendő a reprodukáláshoz, és tükrözi az elemzés elvégzéséhez szükséges összes feltételt;

– értékelt jellemzők;

- minden elsődleges eredmény, amely a statisztikai adatfeldolgozásban szerepelt;

- eredmények statisztikai feldolgozás validált módszertan kidolgozása vagy ellenőrzése során kísérletileg nyert adatok;

- szemléltető anyagok, például nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával vagy gázkromatográfiával nyert kromatogramok másolatai; elektroforegramok, elektronikus és infravörös spektrumok; vékonyréteg- vagy papírkromatográfiával nyert kromatogramok fényképei vagy rajzai; titrálási görbék rajzai, kalibrációs grafikonok;

– következtetés a jóváhagyás alatt álló módszer megfelelőségéről a szabályozási dokumentumba való felvételre.

Az egyes analitikai módszerek validációs anyagait kombinált validációs jelentés formájában kell bemutatni.

Mennyiségi határ

"...Kvantitációs határ (LOQ) (analitikai definíciókban): az analitban lévő legkisebb koncentráció vagy analit, amely elfogadható pontossággal és megbízhatósággal kvantifikálható, amint azt kollaboratív laboratóriumi vizsgálattal vagy más alkalmas módszer érvényesítése..."

Forrás:

"ÉLELMISZER TERMÉKEK. ANALÍZIS MÓDSZEREK GENETIKAI MÓDOSÍTOTT SZERVEZETEK ÉS AZOKBÓL SZÁRMAZÓ TERMÉKEK KITEKINTÉSÉRE. ÁLTALÁNOS KÖVETELMÉNYEK ÉS FOGALOMMEGHATÁROZÁSOK. GOST R 53214-2008 (ISO 24214-2008):2002676"

(jóváhagyta a Rostekhregulirovanie rendje, 2008. december 25-i N 708-st)

Hivatalos terminológia. Akademik.ru. 2012 .

Nézze meg, mi a "Kvantitációs határ" más szótárakban:

mennyiségi határ- 3.7 mennyiségi meghatározási határ [ LOQ ] a minta tömegének szórásának tízszeres becslése Megjegyzés: A LOQ érték az a küszöbérték, amely felett a tömeg ... ...

ismételhetőségi határ- 3,7 ismételhetőségi határ A normatív és műszaki dokumentáció kifejezéseinek szótár-referenciája

reprodukálhatósági határ- 2,9 reprodukálhatósági határérték, amely alatt 95 %-os valószínűséggel a reprodukálhatósági körülmények között kapott két vizsgálati eredmény különbségének abszolút értéke van Forrás … A normatív és műszaki dokumentáció kifejezéseinek szótár-referenciája

ismételhetőségi (konvergencia) határ 3.11 megismételhetőségi határérték, amelyet 95 %-os konfidenciaszint mellett nem lép túl az ismételhetőségi feltételek mellett kapott két mérés (vagy vizsgálat) eredményei közötti különbség abszolút értéke... A normatív és műszaki dokumentáció kifejezéseinek szótár-referenciája

A laboratóriumon belüli pontosság határa- 3.11. Laboratóriumon belüli pontossági határ: A laboratóriumon belüli pontossági körülmények között kapott két analitikai eredmény P feltételezett valószínűségének abszolút különbsége. Forrás … A normatív és műszaki dokumentáció kifejezéseinek szótár-referenciája

reprodukálhatósági határ R- 2.19.2 R reprodukálhatósági határ 2.19.1, 2.19.2 (Módosított kiadás, cím = Change No. 1, IUS 12 2002). ... ... A normatív és műszaki dokumentáció kifejezéseinek szótár-referenciája

MI 2881-2004: Ajánlás. GSI. A kvantitatív kémiai elemzés módszerei. Eljárások az elemzés eredményeinek elfogadhatóságának ellenőrzésére- Terminológia MI 2881 2004: Ajánlás. GSI. Módszerek kvantitatív kémiai elemzés. Eljárások az elemzés eredményeinek elfogadhatóságának ellenőrzésére: 3,17 kritikus különbség: Az abszolút eltérés 95%-os elfogadott valószínűséget tett lehetővé ... ... A normatív és műszaki dokumentáció kifejezéseinek szótár-referenciája

GOST R 50779.11-2000: Statisztikai módszerek. Statisztikai minőségellenőrzés. Kifejezések és meghatározások- Terminológia GOST R 50779.11 2000: Statisztikai módszerek. Statisztikai minőségellenőrzés. Kifejezések és definíciók eredeti dokumentum: 3.4.3 (felső és alsó) szabályozási határértékek Az ellenőrzőtáblán szereplő határérték, amely felett a felső határ, ... ... A normatív és műszaki dokumentáció kifejezéseinek szótár-referenciája

GOST R 50779.10-2000: Statisztikai módszerek. A statisztika valószínűsége és alapjai. Kifejezések és meghatározások- Terminológia GOST R 50779.10 2000: Statisztikai módszerek. A statisztika valószínűsége és alapjai. Kifejezések és meghatározások eredeti dokumentum: 2.3. (általános) halmaz Az összes figyelembe vett egység halmaza. Megjegyzés For valószínűségi változó… … A normatív és műszaki dokumentáció kifejezéseinek szótár-referenciája

RMG 61-2003: Állami rendszer a mérések egységességének biztosítására. A kvantitatív kémiai elemzés módszereinek pontosságának, helyességének, precizitásának mutatói. Értékelési módszerek- Terminológia RMG 61 2003: Állami rendszer a mérések egységességének biztosítására. A kvantitatív kémiai elemzés módszereinek pontosságának, helyességének, precizitásának mutatói. Értékelési módszerek: 3.12 Laboratóriumon belüli precizitás: Precíziós … A normatív és műszaki dokumentáció kifejezéseinek szótár-referenciája

TÁBLA

DÖNTÉS

Az Eurázsiai Gazdasági Unióról szóló, 2014. május 29-i szerződés 30. cikkével és az Eurázsiai Gazdasági Unión belüli gyógyszerforgalmi egységes elvekről és szabályokról szóló, 2014. december 23-i megállapodás 3. cikkének (2) bekezdésével összhangban a Collegium az Eurázsiai Gazdasági Bizottságtól

úgy döntött:

1. Hagyja jóvá a mellékelt Útmutatót a gyógyszervizsgálati analitikai módszerek validálásához.

2. Ez a határozat a hivatalos kihirdetésétől számított 6 hónap elteltével lép hatályba.

Az igazgatóság elnöke
Eurázsiai Gazdasági Bizottság
T. Sargsyan

Útmutató a gyógyszerek tesztelésének analitikai módszereinek validálásához

JÓVÁHAGYOTT
testületi határozat
Eurázsiai Gazdasági Bizottság
2018. július 17-én kelt N 113

I. Általános rendelkezések

1. Ez az Útmutató meghatározza a gyógyszerek tesztelésére szolgáló analitikai módszerek validálására vonatkozó szabályokat, valamint felsorolja azokat a jellemzőket, amelyeket e módszerek validálása során értékelni kell, és amelyek szerepelnek a tagállamok felhatalmazott szerveihez benyújtott regisztrációs dossziékban. Eurázsiai Gazdasági Unió (a továbbiakban: tagállamok, Unió).

2. A gyógyszerek vizsgálatára szolgáló analitikai módszer validálásának célja a tervezett célra való alkalmasságának dokumentálása.

II. Definíciók

3. Az útmutató alkalmazásában olyan kifejezések használatosak, amelyek a következőket jelentik:

"analitikai eljárás" (analitikai eljárás) - a gyógyszerek vizsgálatának módszertana, amely magában foglalja az analitikai vizsgálat elvégzéséhez szükséges műveletek sorrendjének részletes leírását (beleértve a vizsgálati minták, referenciaanyagok, reagensek előkészítésének leírását, felhasználását). berendezések, kalibrációs görbe felépítése, alkalmazott számítási képletek stb.);

„reprodukálhatóság” – a laboratóriumközi vizsgálatok pontosságát jellemző tulajdonság;

"alkalmazási tartomány (analitikai terület)" (tartomány) – a mintában lévő analit legmagasabb és legalacsonyabb koncentrációja (mennyisége) közötti intervallum (beleértve ezeket a koncentrációkat is), amelyre vonatkozóan az analitikai módszerről kimutatták, hogy elfogadható pontosságú. , pontosság és linearitás;

"linearitás" (linearitás) - az analitikai jel közvetlenül arányos függősége a mintában lévő analit koncentrációjától (mennyiségétől) a technika alkalmazási tartományán (analitikai területen);

"felfedezés (helyreállítás)" (recovery) - a kapott átlagos és a valódi (referencia) értékek aránya, figyelembe véve a megfelelő konfidencia-intervallumokat;

"ismételhetőség (vizsgálaton belüli pontosság)" – a módszer pontossága, amikor ismételt vizsgálatokat végeznek ugyanazon üzemi körülmények között (például ugyanaz az elemző vagy elemzők csoportja, ugyanazon a berendezésen, ugyanazzal és ugyanazzal a reagenssel stb.) rövid ideig;

"helyesség" (pontosság, valódiság) - az elfogadott igaz (referencia) érték és a kapott érték közötti közelség, amelyet a nyitottsági érték fejez ki;

"mennyiségi határ" - az anyag legkisebb mennyisége a mintában, amely megfelelő pontossággal és pontossággal számszerűsíthető;

„kimutatási határ” – az analit legkisebb mennyisége a mintában, amely kimutatható, de nem feltétlenül pontosan meghatározható;

"pontosság" (precíziós) - az eredmények (értékek) közelségének (elterjedési fokának) kifejezése az ugyanazon homogén mintából vett több mintán, az eljárás által előírt feltételek mellett végzett mérési sorozatok között;

"köztes (laboratóriumon belüli) precizitás" (köztes precizitás) - a laboratóriumon belüli eltérések (különböző napok, különböző elemzők, különböző berendezések, különböző sorozatok (tételek) reagensek, stb.) hatása a laboratóriumból vett azonos minták vizsgálati eredményeire. ugyanaz a sorozat;

"specificitás" (specificitás) - az analitikai technika azon képessége, hogy egyértelműen értékelje a meghatározandó anyagot, függetlenül a vizsgált mintában jelen lévő egyéb anyagoktól (szennyeződések, bomlástermékek, segédanyagok, mátrix (környezet) stb.);

"stabilitás (robusztusság)" (robusztusság) - az analitikai módszer azon képessége, hogy ellenálljon a vizsgálati körülmények kis meghatározott változásainak, ami jelzi a megbízhatóságát normál (standard) használat során.

III. A validálandó analitikai módszerek típusai

4. Ez az útmutató az analitikai módszerek 4 leggyakoribb típusához tartozó validációs megközelítéseket ismerteti:

a) azonosítási tesztek (hitelesség);

b) vizsgálatok a szennyeződések mennyiségi meghatározására (kvantitatív vizsgálatok a szennyeződéstartalom meghatározására);

c) tesztek a mintában lévő szennyeződések határértékének meghatározására (határvizsgálatok a kontroll szennyeződésekre);

d) kvantitatív vizsgálatok (tartalomra vagy aktivitásra) (az aktív rész kvantitatív vizsgálatai) a vizsgált mintában lévő hatóanyag molekula aktív részének meghatározására.

5. A gyógyszerek minőség-ellenőrzésére használt összes analitikai módszert validálni kell. Ez az Útmutató nem terjed ki az Útmutató 4. bekezdésében nem szereplő teszttípusokra vonatkozó analitikai módszerek validálására (például gyógyszerészeti anyag oldódási vagy részecskeméretének (diszperziójának) meghatározására stb.).

6. Az azonosításra (hitelességre) vonatkozó vizsgálatok általában a vizsgált és a referenciaminták tulajdonságainak (pl. spektrális jellemzők, kromatográfiás viselkedés, reaktivitás stb.) összehasonlításából állnak.

7. A szennyezőanyag mennyiségi meghatározására szolgáló vizsgálatok és a minta szennyezőanyag-tartalmának határértékének meghatározására szolgáló vizsgálatok a minta tisztasági jellemzőinek helyes leírását célozzák. A szennyeződések mennyiségi meghatározására szolgáló módszerek validálására vonatkozó követelmények eltérnek a mintában lévő szennyezőanyag-tartalom határértékének meghatározására szolgáló módszerek validálására vonatkozó követelményektől.

8. A kvantitatív vizsgálati módszerek a vizsgált minta analittartalmának mérésére irányulnak. Ebben az Útmutatóban a mennyiségi meghatározás egy gyógyszerészeti anyag fő összetevőinek mennyiségi mérésére vonatkozik. Hasonló validációs paraméterek vonatkoznak a hatóanyag vagy más komponensek vizsgálatára is gyógyszerkészítmény. A validálási kvantitatív paraméterek más analitikai eljárásokban (pl. kioldódási vizsgálat) is használhatók.

Az analitikai módszerek célját egyértelműen meg kell határozni, mivel ez határozza meg a validálás során értékelendő validációs jellemzők kiválasztását.

9. Egy analitikai módszer alábbi tipikus validációs jellemzőit kell értékelni:

a) helyesség (pontosság (igazság));

b) pontosság (pontosság):

ismételhetőség;

közepes (laboratóriumon belüli) precizitás (köztes precizitás);

c) specifikusság;

d) kimutatási határ;

e) mennyiségi korlát;

f) linearitás;

g) alkalmazási tartomány (analitikai terület) (tartomány).

10. Az érvényesítés legfontosabb érvényesítési jellemzői különféle típusok az analitikai módszereket a táblázat tartalmazza.

Asztal. Validációs jellemzők különböző típusú analitikai módszerek validálásához


Érvényesítés		Az analitikai módszer típusa
jellegzetes		tesztek azonosítás	szennyeződési vizsgálatok		kvantitatív tesztek
		(hitelesség)	mennyiségi tartalom	korlátozza a tartalmat	feloldódás (csak mérés), tartalom (tevékenység)
Jobb
pontosság
	ismételhetőség
	közepes precizitás
Specifikusság**
Érzékelési határ
Mennyiségi határ
Linearitás
Alkalmazási tartomány

________________
* Ha a reprodukálhatóság megállapításra kerül, a köztes pontosság meghatározása nem szükséges.

** Egy analitikai módszer elégtelen specifitása egy vagy több további analitikai módszerrel kompenzálható.

*** Bizonyos esetekben szükséges lehet (például, ha a kimutatási határ és a meghatározott szennyeződés normalizált határértéke közel van).

Jegyzet. "-" - a jellemző nincs kiértékelve, "+" - a jellemző kiértékelésre kerül.

A megadott listát tipikusnak kell tekinteni az analitikai módszerek validálásakor. Előfordulhatnak olyan kivételek, amelyek a gyógyszer gyártójának külön indokolását igénylik. Az analitikai módszer olyan jellemzője, mint a stabilitás (robusztusság) nem szerepel a táblázatban, de az analitikai módszer fejlesztésének megfelelő szakaszában figyelembe kell venni.

Újraérvényesítés (újraérvényesítés) a következő esetekben válhat szükségessé (de nem kizárólagosan):

változás a gyógyszerészeti anyag szintézissémájában;

változás a gyógyszer összetételében;

az elemzési módszertan változása.

Az újbóli érvényesítésre nem kerül sor, ha a gyártó megfelelő indoklást ad. Az újraérvényesítés mértéke a végrehajtott változtatások természetétől függ.

IV. Az analitikai módszerek validálásának módszertana

1. Az analitikai módszerek validálási módszertanára vonatkozó általános követelmények

11. Ez a rész felvázolja az analitikai módszerek validálása során figyelembe veendő jellemzőket, és néhány megközelítést és ajánlást ad az egyes analitikai módszerek eltérő validációs jellemzőinek megállapításához.

12. Egyes esetekben (például a specifitás bizonyításakor) több analitikai módszer kombinációjával is biztosítható egy gyógyszeranyag vagy gyógyszerkészítmény minősége.

13. Az érvényesítés során gyűjtött összes releváns adatot és a validálási teljesítmény kiszámításához használt képleteket be kell mutatni és elemezni kell.

14. Az ebben az útmutatóban leírtaktól eltérő megközelítések is alkalmazhatók. Az érvényesítési eljárás és protokoll kiválasztása a kérelmező felelőssége. Ebben az esetben az analitikai módszer validálásának fő célja annak megerősítése, hogy a módszer alkalmas-e a tervezett célra. Összetettségük miatt a biológiai és biotechnológiai termékek analitikai módszereinek megközelítései eltérhetnek az útmutatóban leírtaktól.

15. Ismert, dokumentált jellemzőkkel rendelkező referenciaanyagokat kell használni a validálási teljesítményvizsgálat során. A referenciaanyagok szükséges tisztasági foka a tervezett felhasználástól függ.

16. A különböző érvényesítési jellemzőket e szakasz külön alszakaszai tárgyalják. Ennek a résznek a felépítése az elemzési módszertan kidolgozásának és értékelésének folyamatát tükrözi.

17. A kísérleti munkát úgy kell megtervezni, hogy a releváns validálási jellemzőket egyidejűleg tanulmányozzák, megbízható adatokat szolgáltatva az analitikai módszer képességeiről (pl. specifitás, linearitás, alkalmazási kör, valódiság és precizitás).

2. Specifikusság

18. Specificitási vizsgálatokat kell végezni az azonosítási, szennyeződési és mennyiségi meghatározási tesztek validálása során. A specifikus validálási eljárások az analitikai módszer tervezett felhasználásától függenek.

19. A specifitás megerősítésének módja attól függ, hogy az analitikai módszert milyen célokra szánják. Nem minden esetben lehet megerősíteni, hogy az analitikai módszer erre az analitra specifikus (teljes szelektivitás). Ebben az esetben ajánlatos 2 vagy több analitikai módszer kombinációját használni.

Egy analitikai módszer specifitásának hiánya egy vagy több további analitikai módszer alkalmazásával kompenzálható.

20. A különböző típusú vizsgálatok sajátossága a következőket jelenti:

a) azonosítási vizsgálat során - annak megerősítése, hogy a módszer lehetővé teszi a meghatározandó anyag pontos azonosítását;

b) a szennyeződések vizsgálatakor annak megerősítése, hogy az eljárás helyesen azonosítja a szennyeződéseket a mintában (például rokon vegyületek vizsgálata, nehéz fémek, maradék oldószertartalom stb.);

c) kvantitatív vizsgálatoknál - annak megerősítése, hogy a módszer lehetővé teszi a mintában lévő vizsgálandó anyag tartalmának vagy aktivitásának meghatározását.

Azonosítás

21. A kielégítő azonosítási teszteknek képesnek kell lenniük különbséget tenni a szerkezetileg közeli rokon vegyületek között, amelyek jelen lehetnek a mintában. Egy analitikai eljárás szelektivitását úgy lehet megerősíteni, hogy pozitív eredményeket kapunk (talán egy ismert standarddal összehasonlítva) az analitot tartalmazó mintákra, és negatív eredményeket az azt nem tartalmazó mintákra.

22. A hamis pozitív eredmények hiányának igazolására azonosítási vizsgálatot lehet végezni a hasonló szerkezetű anyagokra vagy az analithoz kapcsolódó anyagokra.

23. A potenciálisan zavaró anyagok kiválasztását indokolni kell.

Szennyeződések mennyiségi meghatározása és vizsgálata

24. Egy analitikai eljárás specifitásának kromatográfiás elválasztási módszerrel történő megerősítésekor reprezentatív kromatogramokat kell biztosítani az egyes összetevők megfelelő azonosításával. Hasonló megközelítéseket kell alkalmazni más elválasztáson alapuló technikák esetében is.

25. A kromatográfiás kritikus elválasztásokat a megfelelő szinten kell tanulmányozni. Kritikus elválasztások esetén a 2 legszorosabban eluálódó komponens felbontási értékét kell beállítani.

26. Nem specifikus mennyiségi meghatározási módszer alkalmazásakor további analitikai módszereket kell alkalmazni, és meg kell erősíteni a teljes módszerkészlet specifitását. Például, ha egy gyógyszerészeti anyag felszabadulása során mennyiségi meghatározást végeznek titrimetriás módszer, kiegészíthető megfelelő szennyeződésvizsgálattal.

27. A megközelítés hasonló a szennyeződések mennyiségi meghatározására és vizsgálatára.

Szennyeződésminták jelenléte

28. Szennyeződésminták jelenlétében az analitikai eljárás specifitásának meghatározása a következő:

a) a mennyiségi meghatározás során igazolni kell az anyag meghatározásának szelektivitását szennyeződések és (vagy) a minta egyéb összetevőinek jelenlétében. A gyakorlatban ez úgy történik, hogy szennyeződéseket és (vagy) segédanyagokat adnak a mintához (gyógyszerhez vagy gyógyszerhez) megfelelő mennyiségben, és ha bizonyíték van arra, hogy ezek nem befolyásolják a hatóanyag mennyiségi meghatározásának eredményét. ;

b) a szennyeződések vizsgálatakor a specifitás úgy állapítható meg, hogy bizonyos mennyiségű szennyeződést adnak a gyógyszerhez vagy gyógyszerkészítményhez, és ha bizonyíték van arra, hogy ezek a szennyeződések elkülönülnek egymástól és (vagy) a minta egyéb összetevőitől.

Nincsenek szennyeződésminták

29. Ha nem állnak rendelkezésre szennyeződések vagy bomlástermékek referenciamintái, a specifitás igazolható a szennyeződéseket vagy bomlástermékeket tartalmazó minták vizsgálati eredményeinek összehasonlításával egy másik validált módszer (például gyógyszerkönyv vagy más validált analitikai (független)) eredményeivel. módszer). Adott esetben a szennyeződési referenciastandardoknak tartalmazniuk kell meghatározott stresszviszonyok között (fény, hő, páratartalom, savas (bázis) hidrolízis és oxidáció mellett tárolt mintákat.

30. Kvantitatív meghatározás esetén 2 eredményt kell összehasonlítani.

31. Szennyeződésvizsgálatok esetén a szennyeződési profilokat össze kell hasonlítani.

32. Annak bizonyítására, hogy az analit csúcsa csak egy komponensnek felel meg, célszerű vizsgálatokat végezni a csúcsok tisztaságára vonatkozóan (például diódasoros detektálás, tömegspektrometria alkalmazása).

3. Linearitás

33. Lineáris összefüggést kell értékelni az analitikai technika teljes alkalmazási körében. A javasolt módszerrel közvetlenül a gyógyszeranyagon (a fő standard oldat hígításával) és (vagy) a gyógyszerkomponensek mesterséges (minta) keverékeinek különálló mintáin igazolható. Ez utóbbi szempont a módszertan alkalmazási körének (elemzési területének) meghatározása során vizsgálható.

34. A linearitást vizuálisan értékelik, az analitikai jelet az analit koncentrációjának vagy mennyiségének függvényében ábrázolva. Ha egyértelmű lineáris összefüggés áll fenn, akkor a kapott eredményeket megfelelő módszerrel kell feldolgozni statisztikai módszerek(például a regressziós egyenes kiszámításával a legkisebb négyzetek módszerével). Szükség lehet a vizsgálati eredmények matematikai transzformációjára, hogy a regressziós analízis előtt linearitást érjünk el a mennyiségi meghatározási eredmények és a mintakoncentrációk között. A regressziós egyenes elemzésének eredményei felhasználhatók a linearitás mértékének matematikai értékelésére.

35. Ha nincs linearitás, a tesztadatokat matematikai transzformációnak kell alávetni a regressziós elemzés előtt.

36. A linearitás megerősítéséhez meg kell határozni és bemutatni a korrelációs együtthatót vagy determinációs együtthatót, a lineáris regresszió állandó tagját, a regressziós egyenes meredekségének tangensét és az eltérések négyzetes összegét, valamint egy grafikont az összes kísérleti adattal. adatok csatolva vannak.

37. Ha a linearitás semmilyen típusú matematikai transzformáció során nem figyelhető meg (például immunoassay módszerek validálásakor), az analitikai jelet a mintában lévő analit koncentrációjának (mennyiségének) megfelelő függvényével kell leírni.

V. Alkalmazási kör (analitikai terület)

39. Egy analitikai technika alkalmazási köre a céljától függ, és a linearitás vizsgálata határozza meg. Az alkalmazási körön belül a technikának biztosítania kell a szükséges linearitást, helyességet és precizitást.

40. Az analitikai módszerek alábbi alkalmazási tartományait (analitikai területeket) kell a minimálisan megengedhetőnek tekinteni:

a) gyógyszerben vagy gyógyszerben lévő hatóanyag mennyiségi meghatározására - 80 százalékos koncentrációtól (tartalomtól) a névleges koncentráció (tartalom) 120 százalékáig terjedő koncentrációig (tartalomig);

b) az adagolás egységessége érdekében - 70 százalékos koncentrációtól (tartalomtól) 130 százalékos koncentrációig (tartalomig), kivéve, ha a gyógyszerkészítmény esetében az adagolási formától függően szélesebb tartomány indokolt (például adagolt inhalátorok);

c) az oldódási vizsgálatnál a névleges alkalmazási tartomány ±20 százaléka (abszolút). Például, ha egy módosított hatóanyag-leadású termék specifikációi az első óra 20 százalékától az igényelt tartalom 24 óra alatti 90 százalékáig terjedő tartományt fedik le, az érvényesített felhasználási tartománynak az igényelt tartalom 0 és 110 százaléka között kell lennie;

d) szennyeződések meghatározására - a szennyeződés kimutatási határától a leírásban meghatározott érték 120%-áig;

e) a rendkívül erős vagy mérgező vagy váratlan farmakológiai hatású szennyeződések esetében a kimutatási határnak és a mennyiségi meghatározási határnak arányosnak kell lennie azzal a szinttel, amelyen ezeket a szennyeződéseket ellenőrizni kell. A fejlesztés során alkalmazott szennyeződés-vizsgálati módszerek validálásához szükséges lehet az analitikai területet a várható (lehetséges) határ közelében beállítani;

e) ha a mennyiségi meghatározást és a tisztaságot egyidejűleg vizsgálják ugyanazzal a vizsgálattal, és csak 100%-os standardot használnak, az összefüggésnek lineárisnak kell lennie az analitikai módszer teljes alkalmazási tartományában a szennyező jelentési küszöbértékétől (a a gyógyszerekben előforduló szennyeződések tanulmányozására és az Eurázsiai Gazdasági Bizottság által jóváhagyott előírásokban előírt követelmények megállapítására vonatkozó szabályokat) a mennyiségi meghatározás leírásában meghatározott 120 százalékos tartalomig.

VI. Jobb

41. Meg kell állapítani a helyességet az analitikai eljárás teljes alkalmazási körében.

1. A gyógyszerhatóanyag mennyiségi meghatározása

Gyógyszerészeti anyag

42. A helyesség értékelésére többféle módszer alkalmazható:

analitikai technika alkalmazása ismert tisztaságú elemzett anyagon (például standard anyagon);

validált analitikai módszerrel kapott elemzés eredményeinek és olyan módszerrel kapott eredmények összehasonlítása, amelynek helyessége ismert, és (vagy) független módszerrel.

A helyességre vonatkozó következtetés a pontosság, linearitás és specifitás megállapítása után tehető le.

gyógyszerkészítmény

43. Számos módszer használható a helyesség értékelésére:

analitikai technika alkalmazása gyógyszer komponenseinek mesterséges (modell) keverékeire, amelyekhez korábban ismert mennyiségű analitot adtak;

a gyógyszer összes összetevőjéből minta hiányában lehetőség van a gyógyszerkészítményhez korábban ismert mennyiségű gyógyszeranyag hozzáadására, vagy a kapott eredmények összehasonlítására más módszerrel, amelynek helyessége ismert, és (vagy) független módszer.

A helyességre vonatkozó következtetés a pontosság, linearitás és specifitás meghatározása után tehető le.

2. Szennyeződések mennyiségi meghatározása

44. A pontosság meghatározása olyan mintákon történik (gyógyszer és gyógyszer), amelyekhez ismert mennyiségű szennyeződést adtak.

45. Kimutatható szennyeződéseket és (vagy) bomlástermékeket tartalmazó minták hiányában elfogadható az eredmények összehasonlítása a független módszerrel kapott eredményekkel. A hatóanyag analitikai jelének használata megengedett.

46. Fel kell tüntetni az egyes szennyeződések tartalmának vagy összegének konkrét kifejezési módját (például tömegszázalékban vagy százalékban a csúcsterülethez viszonyítva, de minden esetben a fő analithoz viszonyítva) .

47. A helyességet 3 különböző koncentráció legalább 9 meghatározására értékelték, amelyek lefedik a teljes alkalmazási tartományt (azaz 3 koncentráció és 3 ismétlés minden koncentrációhoz). A meghatározásoknak tartalmazniuk kell a módszertan minden lépését.

48. A pontosságot a vizsgált mintához adott mennyiségben hozzáadott anyag mennyiségi meghatározásának eredménye alapján a nyitottság százalékos értékével, vagy a kapott átlagos és valódi (referencia) érték különbségével fejezzük ki, figyelembe véve a megfelelő konfidencia intervallumokat.

VII. pontosság

49. A mennyiségi meghatározásra és a szennyeződésekre vonatkozó vizsgálatok validálása magában foglalja a pontosság meghatározását.

50. A pontosság 3 szinten van beállítva: ismételhetőség, közepes pontosság és reprodukálhatóság. A pontosságot egységes, hiteles minták felhasználásával kell megállapítani. Ha nem lehet homogén mintát nyerni, akkor a pontosság meghatározása mesterségesen előállított (minta) minták vagy mintaoldat segítségével lehetséges. Az analitikai eljárások pontosságát általában egy méréssorozat varanciájában, szórásával vagy variációs együtthatójában fejezik ki.

VIII. Ismételhetőség

51. Az ismételhetőség meghatározása az analitikai technika alkalmazási tartományán belül legalább 9 koncentráció-meghatározás elvégzésével történik (3 koncentráció és 3 ismétlés minden koncentrációra), vagy legalább 6 koncentráció-meghatározás 100%-os analittartalmú minták esetén.

IX. Közepes (laboratóriumon belüli) precizitás

52. A köztes pontosság megállapításának mértéke az analitikai módszer alkalmazási feltételeitől függ. A kérelmezőnek meg kell állapítania a véletlenszerű tényezők hatását az analitikai eljárás pontosságára. Tipikus vizsgált (változó) tényezők a különböző napok, elemzők, berendezések stb. Ezeket a hatásokat nem szükséges külön tanulmányozni. A hatás tanulmányozásakor különféle tényezők célszerűbb a kísérlet kialakítását használni.

X. Reprodukálhatóság

53. A reprodukálhatóság jellemzi a pontosságot egy interlaboratóriumi kísérletben. Meg kell határozni a reprodukálhatóságot az analitikai eljárás szabványosítása esetén (például, ha az szerepel az Unió Gyógyszerkönyvében vagy a tagállamok gyógyszerkönyveiben). A reprodukálhatósági adatok felvétele a regisztrációs dokumentációba nem kötelező.

XI. Adatábrázolás

54. A pontosság minden típusára vonatkozóan jelenteni kell a szórást, a relatív szórást (variációs együttható) és a konfidenciaintervallumot.

XII. Érzékelési határ

55. Az észlelési határ meghatározásának különböző megközelítései lehetségesek attól függően, hogy a technika műszeres vagy nem műszeres. Más megközelítések is használhatók.

XIII. vizuális értékelés

56. A vizuális értékelés nem műszeres és műszeres módszerek esetén is használható. A kimutatási határt az ismert koncentrációjú analitú minták elemzésével határozzák meg, és meghatározzák annak minimális tartalmát, amelynél az megbízhatóan kimutatható.

XIV. Az észlelési határ értékelése a jel-zaj viszony alapján

57. Ez a megközelítés csak azokra az analitikai eljárásokra alkalmazható, amelyeknél alapzajt figyeltek meg.

58. A jel-zaj arány meghatározása úgy történik, hogy az ismert alacsony koncentrációjú mintákból származó jeleket összehasonlítják a vak mintákból kapott jelekkel, és meghatározzák azt a minimális koncentrációt, amelynél az analit megbízhatóan kimutatható. Az észlelési határ becsléséhez a 3:1 és 2:1 közötti jel-zaj arány elfogadható.

XV. Az észlelési határ becslése az analitikai jel szórása és a kalibrációs görbe meredeksége alapján

59. Az észlelési határ (LO) a következőképpen fejezhető ki:

ahol:

60. A k értékét az analit kalibrációs görbéjéből számítjuk ki. Az s becslése többféle módon történhet:

b) a kalibrációs görbe szerint. Elemezni kell a kapott kalibrációs görbét, amelyet olyan mintákra szerkesztünk, amelyekben az analittartalom közel van a kimutatási határhoz. Szórásként a regressziós egyenes maradék szórása vagy az y tengellyel való metszéspont szórása (a lineáris regresszió szabad tagjának szórása) használható.

XVI. Adatábrázolás

61. Meg kell határozni a kimutatási határt és annak meghatározásának módját. Ha a kimutatási határ meghatározása vizuális értékelésen vagy a jel-zaj arány értékelésén alapul, a vonatkozó kromatogramok bemutatása elegendőnek tekinthető ennek igazolására.

62. Ha a kimutatási határ értékét számítással vagy extrapolációval kapjuk meg, a becslést elegendő számú, a kimutatási határnak megfelelő vagy ahhoz közeli analit-tartalmú minta független vizsgálatával kell megerősíteni.

A XVII. Mennyiségi határ

63. A mennyiségi meghatározási határ a minta alacsony anyagtartalmának meghatározására használt eljárások szükséges érvényesítési jellemzője, különösen a szennyeződések és/vagy bomlástermékek meghatározására.

64. A mennyiségi meghatározási határ meghatározásának többféle megközelítése lehetséges, attól függően, hogy a technika instrumentális vagy nem instrumentális. Más megközelítések megengedettek.

XVIII. vizuális értékelés

65. A vizuális értékelés nem instrumentális és műszeres módszerek esetén is alkalmazható.

66. A mennyiségi meghatározás határát általában úgy határozzák meg, hogy az analitból ismert koncentrációjú mintákat elemeznek, és megbecsülik azt a minimális tartalmat, amelynél az analit elfogadható pontossággal és pontossággal számszerűsíthető.

XIX. A számszerűsítés határának értékelése jel-zaj viszony alapján

67. Ez a megközelítés csak azokra a mérési módszerekre alkalmazható, amelyeknél alapszintű zaj figyelhető meg.

68. A jel-zaj arány meghatározása úgy történik, hogy az ismert alacsony koncentrációjú analitú mintákból származó mért jeleket összehasonlítják a vak mintákból kapott jelekkel, és meghatározzák azt a minimális koncentrációt, amelynél az analit megbízhatóan meghatározható. számszerűsítve. A tipikus jel-zaj arány 10:1.

XX. A jel szórásából és a kalibrációs görbe meredekségéből a mennyiségi meghatározási határ kiértékelése

69. A mennyiségi meghatározási határ (LOQ) a következőképpen fejezhető ki:

ahol:

s az analitikai jel szórása;

k a kalibrációs görbe meredekségének érintője.

70. A k értékét az analit kalibrációs görbéjéből számítjuk ki. Az s becslése többféle módon történhet:

a) vakminta szórása szerint. Megmérik az analitikai jel nagyságát elegendő számú üres minta esetén, és kiszámítják értékük szórását;

b) a kalibrációs görbe szerint. Elemezni kell az eredményül kapott kalibrációs görbét, amely olyan mintákhoz készült, amelyek analit tartalma közel van a mennyiségi meghatározás határához. Szórásként a regressziós egyenes maradék szórása vagy az y tengellyel való metszéspont szórása (a lineáris regresszió szabad tagjának szórása) használható.

XXI. Adatábrázolás

71. Meg kell határozni a mennyiségi korlátot és annak meghatározásának módját.

72. A mennyiségi meghatározás határát utólag meg kell erősíteni a mennyiségi határértékkel megegyező vagy ahhoz közeli analitot tartalmazó megfelelő számú minta elemzésével.

73. A fent felsoroltaktól eltérő megközelítések is elfogadhatók.

XXII. Stabilitás (robusztusság)

74. A stabilitás (robusztusság) vizsgálatát a fejlesztési szakaszban kell elvégezni, a vizsgálatok terjedelme a vizsgált analitikai módszertől függ. Meg kell mutatni az elemzés megbízhatóságát a módszer paramétereinek (feltételeinek) szándékos változtatásai mellett.

75. Ha a mérési eredmények az analitikai módszer alkalmazási körülményeinek változásától függenek, akkor szigorúan ellenőrizni kell az ilyen feltételek betartását, vagy a vizsgálat során óvintézkedéseket kell előírni.

76. Annak biztosítása érdekében, hogy egy analitikai módszer érvényessége megmaradjon használat közben, a robusztussági vizsgálatok egyik következményeként rendszeralkalmassági paraméterek sorozatát kell megállapítani (pl. felbontási teszt).

77. A gyakori paraméterváltozatok a következők:

az analitikai eljárásokban használt oldatok stabilitása;

extrakciós idő.

A folyadékkromatográfia változó paraméterei a következők:

a mozgófázis pH-jának megváltoztatása;

a mozgófázis összetételének megváltozása;

különböző oszlopok (különböző sorozatok és szállítók);

hőfok;

mozgófázis sebessége (áramlási sebessége).

A gázkromatográfia variációs paraméterei a következők:

különböző oszlopok (különböző sorozatok és szállítók);

hőfok;

vivőgáz sebessége.

XXIII. A rendszer alkalmasságának értékelése

78. A rendszer alkalmasságának értékelése számos elemző eljárás szerves részét képezi. Ezek a vizsgálatok azon az elgondoláson alapulnak, hogy az elemzett berendezések, elektronika, analitikai műveletek és minták egy teljes rendszert alkotnak, és ekként kell értékelni őket. A rendszeralkalmassági kritériumokat egy adott módszerhez kell megállapítani, és ezek a validált analitikai módszer típusától függenek. További információ elérhető az Unió Gyógyszerkönyvéből vagy a tagállamok gyógyszerkönyveiből.

A dokumentum elektronikus szövege
a Kodeks JSC készítette és ellenőrzi:
hivatalos oldal
Eurázsiai Gazdasági Unió
www.eaeunion.org, 2018.07.20